>>

Введение


Фармакологическая наука разделяется на 3 раздела: теорети­ческую, экспериментальную и клиническую. При известной само­стоятельности эти части тесно связаны друг с другом. История фар­макологической науки отличается логичными неожиданностями.
Синтезируются отдельные вещества, затем группы соединений, соз­даются целые направления лекарственной терапии и профилакти­ки, такие, как радиационная фармакология, иммунофармакология, психофармакология и др. В то же время если проследить за выпол­нением того или другого фармакологически активного вещества, то оказывается, что синтез химического соединения — результат после­довательной работы больших коллективов ученых. Роль случая при этом нивелируется.
Теоретическое обоснование разработки методов получения лекар­ственных веществ, экспериментальное подтверждение правильности выбранного направления исследований — залог успешного примене­ния этих веществ в клинике.
Экспериментальная фармакология — связующее звено между теоретической и клинической фармакологией. В нем можно выде­лить 2 части: биохимическую (квантовую, молекулярную) и физио­логическую фармакологию.
Если фармакологи-биохимики изучают природу реакций между лекарственными веществами и биомолекулами, то фармакологи- физиологи анализируют изменения функций органов и систем, вы­зываемые фармакологическим воздействием. Идеальным представ­ляется сочетание в одном исследовании тех и других методических принципов. Выяснение химизма первичной фармакологической ре­акции по-прежнему остается главной задачей биохимической фар­макологии.
При исследовании действия лекарственных веществ на молеку­лярном уровне возникли новые представления о первичной фарма­кологической реакции.Развивая идеи нервизма И.П. Павлова, ведущие фармакологи смог­ли доказать возможность лекарственной регуляции физиологических и биохимических процессов на разных уровнях рефлекторной дуги, начиная с центра и кончая периферией.
С.В. Аничков (1892-1981) впервые в 1945 г. сформулировал положе­ние, что фармакологические рецепторы должны рассматриваться как сложные биохимические системы, избирательно взаимодействующие с веществами, несущими строго определенную информацию.
В работах В.В. Закусова (1903-1986) в течение многих лет разра­батывалась синаптическая теория действия нейротропных веществ, постулаты которой постоянно подтверждаются морфологами, био­химиками, физиологами.
М. Д. Машковский (1908-2002) на основе направленного синтеза ле­карственных веществ доказал, что можно добиться избирательности в регуляции процессов возбуждения и торможения в центральной нерв­ной системе путем модификации молекул лекарственных веществ.
Классик отечественной фармакологии Николай Павлович Крав- ков (1865-1924), положивший начало многим разделам современной фармакологии, особое значение придавал изучению зависимости дей­ствия фармакологических препаратов от их химической структуры.
Н.П. Кравковым впервые была поставлена проблема чувствитель­ности (или нечувствительности) организма к лекарственным веще­ствам.
С проблемой чувствительности к лекарственным веществам тесно связана концепция рецептора, которая впервые была предложена не­мецким ученым Паулем Эрлихом (1854-1915) для объяснения возмож­ных механизмов действия лекарственных средств.
Основной постулат этой концепции заключается в том, что лекарственные вещества не мо­гут действовать, пока не свяжутся с рецепторами. Эрлих использовал понятие «рецептор» для обозначения воспринимающего аппарата, под которым он понимал определенные молекулярные группы (боковые цепи) живой клеточной протоплазмы, посредничающие при погло­щении не только питательных веществ, но и циркулирующих в крови микробов или их токсинов. Эрлих предполагал, что низкомолекуляр­ные лиганды имеют два структурных детерминанта, один из которых (гаптоформный) инициирует биологический эффект. По современным представлениям, основанным на теории индуцированного соответствия и динамической структуры белков и мембран, эргоформный детерми­нант рассматривается не как лиганд, а как часть молекулы рецептора.
Вследствие того, что лекарственные вещества могут также связы­ваться с различными биоструктурами, которые не обусловливают реа­лизацию характерной для них физиологической активности, некоторые современные авторы все рецепторы делят на специфические и неспеци­фические. Рецепторы, обеспечивающие основное действие лекарствен­ного вещества, называют специфическими, а рецепторы, не опосреду­ющие это действие, — неспецифическими, или «молчащими».
До 1950-х гг. вопросы лекарственной рецепции рассматривались восновном с позиции морфологии и физиологии. Было в определенной степени предано забвению положение Эрлиха о том, что если веще­ство не фиксируется на рецепторе, то оно не действует.
В 1950-80-х гг., благодаря развитию радиоизотопной технологии и методов препаративной биохимии, удалось установить молекуляр­ную природу рецепторов и на молекулярном уровне доказать гетеро­генность рецепторов, ранее выявленную фармакологами и физиоло­гами. В последующем прогресс молекулярной биологии (разработка метода полимеразной цепной реакции) позволил установить первич­ную структуру рецепторов, их топографию в клетке и выявить не толь­ко типы и подтипы рецепторов, но и их изменчивость у того или иного больного, а значит, приблизиться к разработке научно обоснованных принципов индивидуальной фармакотерапии на основании возмож­ности оценки генетически детерминированных процессов фармакоки­нетики и фармакодинамики. Широкое распространение за последние годы получил термин «биодоступность» лекарственного вещества. Он включает транспорт лекарственного препарата в крови, проникнове­ние через тканевые барьеры, биотрансформацию на пути его движе­ния к молекуле-мишени. Следовательно, молекулы лекарственного вещества в процессе биотранспорта и биотрансформации могут взаи­модействовать со множеством биомакромолекул, что и формирует общую реакцию организма на введенное лекарственное вещество.
Сейчас мы уже много знаем об отдельных этапах движения лекар­ственного вещества в организме, но многое еще остается неизвестным. Пока наши знания ограничиваются лишь представлениями о хими­ческих превращениях, но тайной все еще остается возможность энер­гоинформационного влияния лекарственных веществ на электромаг­нитные поля клетки, тем более на информационные параметры живых систем. Несмотря на отсутствие таких данных уже давно развивается гомеопатия, что требует принципиально новых подходов в методоло­гии и мировоззрении современной науки.
При анализе реакций между лекарственными веществами и био­макромолекулами мы можем определить характер связи между ними, изучить изменения физико-химических свойств молекул, таких, на­пример, как конформационные перестройки белков и нуклеиновых кислот, изменяющих функции клетки. Наиболее важные из них — это проницаемость плазматических мембран, мембран субклеточных ор- ганелл, репрессия определенных оперонов в геноме клеток, индукция или ингибирование активности ферментов и др.
Исследование зависимости химического строения лекарственных веществ и их действия включает получение ряда дополнительных сведений об электронных свойствах орбит атомов лекарственных ве­ществ, определяющих реакционную способность фармакологических соединений.
Прогресс в создании новых лекарственных веществ будет опреде­ляться как синтезом новых оригинальных соединений, так и изучени­ем функциональной активности рецепторов лекарственных веществ, их коактиваторов и корепрессоров, подтипов рецепторов, их гетеро­генности и мутаций, а также особенностей их метаболизма в разных клетках. По аналогии с такими разделами биологической науки, как квантовая биофизика и квантовая биохимия, на современном этапе развития фармакологии самостоятельно оформилась квантовая фар­макология, основанная на разработке методов компьютерного моде­лирования новых лекарственных соединений. Исследования в этом направлении позволяют снизить количество экспериментов на лабора­торных животных и ускорить процесс создания нового лекарственного средства. Только таким образом удается избежать порой бесплодных поисков в рядах дериватов какого-либо гомологического ряда и до­биться значительной экономии финансирования экспериментов, так как фармакологи получат ценные сведения о реакционной способно­сти молекулы фармакологического вещества, о характеристиках его полярных и аполярных группировок, конформации молекул, пред­ставления о стереоизометрии и т.п.
Для прогнозирования избирательного действия того или иного лекарственного вещества с рецепторами необходимо знать, какими группировками формируется силовое рецепторное поле и какими ин­дивидуальными свойствами обладает фармакологический препарат.
Фармакологи постоянно возвращаются к выяснению тканевой чув­ствительности к лекарственным веществам. Действительно, остается биологической загадкой, отчего зависит избирательность действия того или иного препарата. Поэтому важным аспектом современной биохимической фармакологии является изучение распределения ле­карственных веществ в организме с целью создания препаратов, име­ющим избирательную тропность к патологическому очагу. Особенно перспективным это направление представляется для противоопухоле­вых веществ, среди которых уже появились так называемые «таргет- ные» (тройные к определенным молекулам-мишеням) лекарственные средства на основе моноклональных антител.
При изучении свойств любого препарата, рекомендованного в кли­ническую практику, особое внимание уделяют путям распределения его в организме и метаболической трансформации с выявлением фермент­ных систем, ответственных за модификацию их химических и биологи­ческих свойств. Знание специфики ферментативной реакции в каждом конкретном случае поможет направленно регулировать длительность действия и токсичность лекарственных веществ. Таким образом, фар­макологи смогут в экспериментальных условиях прогнозировать основ­ные свойства фармакологических препаратов и увеличивать широту их терапевтического действия. При возникновении различных патоло­гических процессов можно в качестве веществ-микрорегуляторов ис­пользовать метаболиты, образующиеся при биохимических реакциях. Современная фармакогенетика, изучая генетические детерминанты особенностей метаболизма и рецепции лекарственных веществ, стала одним из самых важных разделов биохимической фармакологии. Зна­ние основ геномики и протеомики позволяет по-новому рассматривать проблему терапии многих заболеваний организма. Однако знание био­химической фармакологии указывает на необходимость осторожно от­носиться к мнению некоторых ученых о перспективе простого лечения любого заболевания с помощью генной терапии. Гораздо перспектив­нее использовать природные регуляторы функции генов. Некоторые лекарственные препараты (особенно стероидной природы) могут дере- прессировать или репрессировать матричную активность хроматина. Иными словами, имеется возможность регулировать функциональное состояние определенных генов или их регуляторов и таким образом изменять синтез рибонуклеиновых кислот, несущих информацию от матрицы к аппарату клетки, синтезирующей белок. Исследуя структу­ру и функцию клеточного ядра, ответственного за хранение и передачу генетической информации, можно наметить новые пути регуляции его деятельности при помощи фармакологических препаратов.
В биохимической фармакологии по-прежнему доминирует прин­цип, сформулированный Н.П. Кравковым, что любой фармакологиче­ский эксперимент необходимо осуществлять в условиях патологии, вы­званной опытным путем. Иначе можно сделать ошибочные выводы.
Сведения, полученные в эксперименте, подчас трудно экстраполи­ровать на человека. Однако исследования взаимоотношений между ле­карственными веществами и биомакромолекулами позволят прибли­зиться к пониманию механизмов действия лекарственных веществ.
| >>
Источник: Коллектив авторов. Биохимическая фармакология: Учебное пособие / Под ред. П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского. — М.: ООО «Медицинское информационное агент­ство»,2010. -624 с.: ил.. 2010
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Введение:

  1. Введение
  2. Введение
  3. Введение
  4. ВведЕНИЕ
  5. ВВЕДЕНИЕ
  6. ВВЕДЕНИЕ
  7. ВВЕДЕНИЕ
  8. ВВЕДЕНИЕ
  9. Введение
  10. ВВЕДЕНИЕ
  11. ВВЕДЕНИЕ
  12. ВВЕДЕНИЕ
  13. ВВЕДЕНИЕ
  14. ВВЕДЕНИЕ
  15. ВВЕДЕНИЕ
  16. Введение
  17. ВВЕДЕНИЕ