WARFARINUM NATR1CUM ВАРФАРИН НАТРИЙ

Относительная молекулярная масса. 330,3; 408,4 (хиклат). Структурная формула.

З-(а-ацетоніілбензил) -4-гпдроксикумарина натриевой соли соединение с 2-пропанола моногидратом; 4-гидрокеи-3-(3-оксо-1-фе- нилбутил)-2#-бензопиран-2-она натриевой соли 2-пропанол моногидрат.

Описание. Белый аморфный или кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Растворим менее чем в 1 части воды и в этаноле ( — 750 г/л) ИР; мало растворим в хлороформе Р и эфире Р.

Категория. Антикоагулянт.

Хранение. Варфарин натрий следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Указание на этикетке. На этикетке тары с варфарином натрия должно быть указано, является вещество аморфной или кристаллической, клатратной формой.

Дополнительная информация. Варфарин натрий меняет цвет на свету. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.

ТРЕБОВАНИЯ

Общее требование. Варфарин натрий содержит не менее 98,0 и не более 102,0% C|9Hi5Na04 в пересчете на безводное и свободное от 2-пропанола вещество

Подлинность

A. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 25 мл воды, добавляют 0,1 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР, собирают осадок на фильтр (сохраняют фильтрат для испытания В), промывают водой и высушивают остаток при 105 °С. Температура плавления около 162 °С (варфарин). (Сохраняют остаток для испытания Б.)

Б. Проводят испытание с остатком, полученным в испытании А, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр поглощения соответствует спектру, полученному со стандартным образцом варфарина СО, или спектру сравнения варфарина.

B. Фильтрат, полученный в испытании А, дает характерную для натрия реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131).

Г. Растворяют 1 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 5 мл азотной кислоты ( — 1000 г/л) ИР и фильтруют. К фильтрату добавляют 2 мл раствора бихромата калия (0,0167 моль/л) ТР и встряхивают в течение 5 мин; только клат- рат дает светлый зеленовато-синий раствор.

Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 0,50 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р не более интенсивна, чем у опалесценции стандартного раствора ИР2.

Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,4 г испытуемого вещества; содержание воды не более 45 мг/г.

pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 7,2—8,3.

Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы — смесь 5 объемов циклогексана Р, 5 объемов хлороформа Р и 2 объемов ледяной уксусной кислоты Р. Наносят на пластинку отдельно по 20 мкл каждого из 2 растворов в ацетоне Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,020 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и сразу же оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.

Поглощение раствора испытуемого вещества в щелочи. Растворяют 1,25 г испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл раствора гидроксида натрия (50 г/л) ИР, фильтруют через мембранный фильтр и в течение 15 мин измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 385 нм против контрольной кюветы, содержащей раствор гидроксида натрия (50 г/л) ИР; не более 0,3.

Содержание 2-пропанола. Растворяют около 0,8 г испытуемого вещества (точная навеска) в 25,0 мл воды. Добавляют 25,0 мл серной кислоты (0,125 моль/л) ТР, вращая сосуд, фильтруют и переносят 10 мл прозрачного фильтрата в колбу объемом 250 мл, содержащую 40 мл воды. Добавляют небольшое количество стеклянных гранул для обеспечения равномерного кипения, затем 30 мл раствора бихромата калия ИРЗ и соединяют колбу с холодильником с помощью соединительной трубки, расположенной под углом 75°. Перегоняют 60 мл, собирая дистиллят в 20 мл раствора гидроксида натрия ( — 80 г/л) ИР, находящиеся в одной колбе объемом 250 мл, погруженной в ледяную баню. Добавляют, вращая колбу, 20,0 мл раствора йода (0,1 моль/л) ТР, закрывают колбу притертой пробкой и оставляют на 30 мин. Добавляют 5 мл соляной кислоты (—420 г/л) ИР через трубку в колбу, промывают трубку и горло колбы водой, вращая для перемешивания, удаляют пробку и титруют избыток йода раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, добавляя 3 мл крахмала ИР перед окончанием титрования. Каждый миллилитр раствора йода (0,1 моль/л) ТР соответствует 1,001 мг 2-пропанола. Аморфная форма содержит не более 3 мг/г, а кристаллический клатрат содержит от 43 до 83 мг 2-пропанола на 1 г.

Количественное определение. Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в количестве раствора гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР, достаточном для получения 100 мл, и разводят 10 мл до 1000 мл раствором гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР. Измеряют поглощение разведенного раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 308 нм. Рассчитывают содержание C|oHi5Na04 в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом варфари- на СО, исследованным одновременно и аналогичным образом, считая, что каждый миллиграмм варфарина СО соответствует 1,071 мг CigHisNaO-t- В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение раствора сравнения должно быть 0,47 ±0,03.