Клінічна фармакологія антацидних та анти секреторних лікарських засобів

Антацидні засоби – це лікарські засоби, що знижують кислотність шлункового вмісту шляхом нейтралізації соляної кислоти.

Для сучасних антацидних препаратів характерні не тільки їх висока кислотонейтралізуюча активність, але також здатність адсорбувати жовчні кислоти, лізолецитин і пепсин, високі буферні властивості, швидкий початок і значна тривалість дії, хороші органолептичні властивості при мінімальній можливості будь-яких побічних ефектів.

Класифікація. Традиційно в групі антацидних препаратів виділяють антациди, що всмоктуються (гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію, оксид магнію), і антациди, що не всмоктуються з ШКТ (гідроокис алюмінію, фосфат алюмінію, гідроокис магнію, трісилікат магнію).

Антациди, що всмоктуються, рідко застосовуються в клінічній практиці, що пояснюється великою кількістю небажаних реакцій. Вступаючи в пряму реакцію нейтралізації з соляною кислотою, ці препарати дають швидкий, але дуже нетривалий ефект, після чого показники внутрішлункового рН знов знижуються.

Прийом антацидів, що всмоктуються (зокрема, карбонату кальцію) може призвести до виникнення феномена "рикошету", тобто вторинного - після початкового олужнювального ефекту - підвищенню секреції соляної кислоти. Цей феномен пов'язаний як із стимуляцією гастринпродукуючих клітин, так і з безпосередньою дією катіонів кальцію на парієтильні клітини слизової оболонки шлунка.

Гідрокарбонат натрію і карбонат кальцію майже повністю всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і змінюють кислотно-лужну рівновагу організму, призводячи до розвитку алкалозу.

Мал.12 Порівняння антацидів, що всмоктуються і не всмоктуються

Гідрокарбонат натрію здатний негативно впливати на водно-сольовий обмін. Наприклад, у дозі 2 г він може затримувати рідину в такій же мірі, як і 1,5 г хлориду натрію. Тому у хворих, особливо літнього віку, можуть з'являтися набряки, підвищуватись артеріальний тиск, наростатимуть ознаки серцевої недостатності.

Численні недоліки антацидів, що всмоктуються призвели до практично повної втрати ними свого значення в лікуванні виразки. В даний час при використанні терміну "антациди" мають на увазі лише антацидні препарати, що не всмоктуються: маалокс, фосфалюгель, альмагель, гастал та ін.

Фармакодинаміка. Антацидні препарати, що не всмоктуються, відрізняються один від одного за хімічним складом та активністю. Для нейтралізації соляної кислоти можуть бути використані карбонатний, бікарбонатний, цитратний і фосфатний аніони, однак найчастіше застосовуються гідроокиси. Більшість сучасних антацидів містять також катіони магнію і алюмінію. Антацидні препарати, що не всмоктуються, позбавлені багатьох недоліків антацидів, що всмоктуються. Їх дія не зводиться до простої реакції нейтралізації з соляною кислотою і тому не супроводжується виникненням феномену "рикошету", розвитком алкалозу і молочно-лужного синдрому. Вони реалізують свій ефект, в основному, адсорбуючи соляну кислоту. Розчинність гідроокису магнію дуже низька, тому вміст іонів ОН- не досягає високих концентрацій. Незважаючи на це, гідроокис магнію активно взаємодіє з іонами Н + і діє найшвидше за інші антациди.

Гідроокис алюмінію (альмагель) також погано розчиняється у воді, діє повільніше гідроокису магнію, але триваліше.

Тому, комбінація гідроксиду магнію та гідроксиду алюмінію (маалокс) є оптимальною з точки зору досягнення швидкого (протягом декількох хвилин) і досить тривалого (до 2-3 годин) олужнювального ефекту.

Антациди, що не не всмоктуються, проявляють й інші позитивні властивості. Вони зменшують протеолітичну активність шлункового соку (як за допомогою адсорбції пепсину, так і за рахунок підвищення рН середовища, тому пепсин стає неактивним), мають обволікаючі властивості, зв'язують лізолецитин і жовчні кислоти, які чинять несприятливий вплив на слизову оболонку шлунку.

В останні роки опубліковані дані про цитопротективну дію антацидів, що містять гідроокис алюмінію, зокрема, їх здатність запобігати в експериментальних та клінічних умовах виникненню пошкоджень слизової оболонки шлунка при прийомі етанолу та нестероїдних протизапальних препаратів. Цитопротективний ефект алюмінійвмісних антацидів (зокрема, маалоксу) обумовлений підвищенням вмісту простагландинів у стінці шлунка, посиленням секреції бікарбонатів і збільшенням вироблення глікопротеїнів шлункового слизу. Цитопротективні властивості антацидів гельної структури можуть бути пов'язані з утворенням захисної плівки на поверхні шлунка. Виявлено також, що антациди здатні зв'язувати епітеліальний фактор росту і фіксувати його в ділянці виразкового дефекту, стимулюючи тим самим клітинну проліферацію, ангіогенез і регенерацію тканин.

Показами до застосування антацидів є:

- лікування і профілактика загострень виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки;

- лікування пептичних виразок стравоходу, рефлюкс-езофагітів, гастритів з підвищеною шлунковою секрецією, симптоматичних виразок (шлунка, дванадцятипалої кишки та інших відділів шлунково-кишкового тракту);

- профілактика шлунково-кишкових кровотеч при тривалому лікуванні, НПЗП, глюкокортикоїдами;

- усунення синдромів гіпертонусу воротаря при різкому підвищенні шлункової секреції;

- профілактика стресових виразок при інтенсивної терапії.

Побічні дії (див розділ 6.11.)

Взаємодія з іншими ліками (див розділ 6.10.)

Форми випуску та спосіб застосування. Антацидні препарати застосовуються у вигляді суспензії, гелю та таблеток.

Антациди призначаються зазвичай 4 рази на день, по 10-15 мл суспензії або гелю, або по 1-2 таблетки. Таблетки слід розжовувати або розсмоктувати, не ковтати цілими. У деяких інструкціях із застосування антацидів даються рекомендації приймати їх до їди. Однак при цьому вони дуже швидко евакуюються зі шлунка, до того ж їх ефект нівелюється буферними властивостями самої їжі. Більшість гастроентерологів вважає за доцільне приймати антациди через 1 годину після їжі і на ніч. В особливих випадках, наприклад, при значних інтервалах між прийомами їжі, можна рекомендувати і додатковий прийом антацидів через 3-4 години після їди.

Випускаються багато комбінованих антацидних препаратів: алугастрин, гастралюгель, гастал, гелусіл, гелусіл-лак, компенсан, ренні, тісацид та ін.

Неселективні М-холінолітики. При захворюваннях органів травлення застосовують препарати беладони (настоянку беладони, екстракт беладони сухий), комбіновані препарати беладони (наприклад, бекарбон, беластезін, белалгін), препарати природних і синтетичних речовин з М-холіноблокуючими властивостями (атропін, платифілін, гіосциамін, гіосциаміну бутилбромід, скополамін, пірензепін).

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти. Препарати цієї групи блокують М-холінорецептори, внаслідок знижують секреторну функцію травних і бронхіальних залоз, тонус і перистальтичні рухи гладких м'язів стравоходу, шлунка і кишечника, сечового міхура, чинять бронхорозширювальну дію, збільшують ЧСС, покращують передсердно-шлуночкову провідність, викликають розширення зіниць і параліч акомодації.

Основним ефектом, що дозволяє використовувати їх в гастроентерологічній практиці, є зниження ними базальної та нічної секреції шлункового соку, а також стимульованої секреції (але в меншій мірі).

При передозуванні препаратів розвиваються психічне збудження, галюцинації, судоми, параліч дихального центру, розширення зіниць (мідріаз), параліч акомодації очей, підвищення внутрішньоочного тиску. У токсичних дозах вони блокують також Н-холінорецептори у вегетативних гангліях і скелетній мускулатурі.

Атропін має виражену М-холіноблокуючу дію, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. При введенні у вену максимальний ефект розвивається через 2-4 хв, при прийомі всередину - через 30 хв. З білками плазми зв'язується приблизно 18% дози. Препарат метаболізується в печінці, частково виводиться нирками у незміненому вигляді.

Скополамін - четвертинна азотиста сполука, практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр; менше, ніж атропін збільшує частоту серцевих скорочень.

Платифілін за дією близький до атропіну, але менш ефективний.

Показання. М-холіноблокатори показані при хронічних гастритах з підвищеною секреторною функцією, гострих і хронічних виразках шлунка і дванадцятипалої кишки, особливо з супутнім пілороспазмом.

Побічні ефекти (див. розділ 6.11.)

Протипоказання: глаукома, гіпертрофія передміхурової залози.

Селективні М1-холінолітики При захворюваннях органів травлення застосовують препарати синтетичних речовин з селективною М1-холіноблокуючою властивістю (пірензепін).

Пірензепін - представник підгрупи специфічних блокаторів М1-холінорецепторів. Він вибірково пригнічує секрецію соляної кислоти й пепсиногену і лише незначно блокує М-холінорецептори слинних залоз, серця, гладких м'язів ока та інших органів. Препарат має більшу спорідненість до М1-холінорецепторів в нервових сплетеннях шлунка, ніж до парієтальних клітин і гладких м'язів, тому чинить переважно антисекреторну, а не спазмолітичну дію.

Показання. Пірензепін стимулює загоєння виразок шлунка, його застосовують по 50-150 мг на добу протягом 3-4 тижнів. Препарат застосовують також при хронічних гастритах з підвищеною секреторною функцією, особливо з супутнім пілороспазмом.

Побічні ефекти (див. розділ 6.11.)

Протипоказання: паралітична непрохідність кишечника, вагітність, період годування груддю, дитячий вік.

Блокатори Н2-рецепторів гістаміну почали застосовуватися в клінічній практиці з середини 70-х років, в даний час належать до найпоширеніших антисекреторних препаратів. Відомо кілька поколінь цих ліків. Після циметидину були послідовно синтезовані ранітидин, фамотидин, а дещо пізніше - нізатидин і роксатидин.

Фармакодинаміка. Основним ефектом Н2-блокаторів є антисекреторний: за рахунок конкурентного блокування Н2-гістамінових рецепторів у слизовій оболонці шлунка вони пригнічують вироблення соляної кислоти. Цим і обумовлюється їх висока антисекреторна активність. Препарати нових поколінь перевершують циметидин за ступенем пригнічення нічної і загальної добової секреції соляної кислоти, а також за тривалістю антисекреторного ефекту. Крім того, вони пригнічують базальне та стимульоване вироблення пепсину, збільшують продукцію шлункового слизу і бікарбонатів, посилюють синтез простагландинів у стінці шлунка, поліпшують мікроциркуляцію в слизовій, стимулюють репаративні процеси.

Фармакокінетика. При прийманні всередину Н2-блокатори добре всмоктуються в проксимальних відділах тонкої кишки, досягаючи пікових концентрацій у крові через 30-60 хвилин. Біодоступність циметидину становить 60-80%, ранітидину - 50-60%, фамотидину - 30-50%, нізатидину - 70%, роксатидину - 90-100%. Екскреція препаратів здійснюється через нирки, причому 50-90% прийнятої дози - у незміненому вигляді. Період напіввиведення циметидину, ранітидину і нізатідину становить 2 години, фамотидину - 3,5 години, роксатидину - 6 годин.

Показання - хронічний гастрит з підвищеною та збереженою секреторною функцією, дуоденіт, виразкова хвороба дванадцятипалої кишки, симптоматичні виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, стероїдні виразки, рефлюкс-езофагіт.

Побічні реакції (див. розділ 6.11.)

Взаємодії (див. розділ 6.10.)

Дозування та форми випуску препаратів

Циметидин при загостренні виразки призначається зазвичай по 200 мг 3 рази на день перед їдою і 400 мг на ніч (1000 мг на день). При нирковій недостатності дозу зменшують до 400-800 мг на день. Підтримувальна доза становить 400 мг на ніч. При виразкових кровотечах - внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 200 мг 8-10 разів на добу. Випускається в таблетках по 200 і 400 мг, ампулах по 200 мг / 2 мл.

Ранітидин застосовується в лікувальній дозі 150 мг 2 рази на день (вранці і ввечері) або 300 мг на ніч. Підтримувальна доза - 150 мг на ніч. При ХНН лікувальну дозу знижують до 150 мг, підтримувальну - до 75 мг на добу. При кровотечах - внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 50 мг кожні 6-8 годин. Випускається в таблетках по 150 і 300 мг, ампулах по 50 мг / 2 мл.

Фамотидин призначається по 20 мг 2 рази на день або по 40 мг перед сном. Підтримувальна доза - 20 мг на ніч. При ХНН лікувальну дозу зменшують до 20 мг на день або збільшують інтервали між прийманнями (до 36-48 годин). Внутрішньовенно - по 20 мг кожні 12 годин (у 5-10 мл ізотонічного розчину хлориду натрію). Випускається в таблетках по 20 і 40 мг, ампулах по 20 мг.

Нізатидин призначають по 150 мг 2 рази на день або по 300 мг на ніч. Підтримувальна доза - 150 мг на добу. При ХНН - по 150 мг на добу або через день. При кровотечах - внутрішньовенно крапельно тривало зі швидкістю 10 мг/год або по 100 мг протягом 15 хв. 3 рази на день. Випускається в капсулах по 150 і 300 мг, флаконах по 100 мг / 4 мл.

Роксатидин призначають по 75 мг 2 рази на день або 150 мг на ніч, при підтримувальній терапії - по 75 мг на добу. При ХНН - 75 мг 1 раз на день або через день.

Випускається в таблетках по 150 мг.

Інгібітори Н+,К+-АТФази або інгібітори протонного (кислотного) насоса (ІПН) займають центральне місце серед антисекреторних лікарських засобів. Це пов'язано з тим, що за антисекреторною активністю і клінічною ефективністю вони значно перевершують інші препарати. ІПН створюють сприятливе середовище для антихелікобактерної дії антибактеріальних засобів, у зв'язку з чим вони включаються в якості невід'ємного компонента в більшість схем ерадикації Н. pylori. З препаратів цієї групи в клініці в даний час використовуються омепразол, а також пантопразол і лансопразол.

Фармакодинаміка. Інгібування протонного насоса досягається за рахунок пригнічення Н+,К+-АТФази парієтальних клітин. Антисекреторний ефект у даному випадку реалізується не за допомогою блокування будь-яких рецепторів (Н2-гістамінових, М-холінергічних), що беруть участь в регуляції шлункової секреції, а шляхом прямого впливу на синтез соляної кислоти. Функціонування кислотного насоса є заключним етапом біохімічних перетворень всередині парієтальної клітини, результатом яких вироблення соляної кислоти (мал.13). Впливаючи на цей етап, ІПН викликають максимальне гальмування кислотоутворення.

Мал.13 Парієнтальна клітина, регуляція її діяльністю і вплив ЛП на її функцію

За хімічною природою вони є слабкими основами, і накопичуючись в секреторних канальцях парієтальних клітин, під впливом соляної кислоти перетворюються у речовини, які утворюють ковалентні дисульфідні зв'язки з цистеїном Н+,К+-АТФази, інгібуючи даний фермент. Для відновлення секреції парієтальна клітина змушена синтезувати новий білок фермента, на що потрібно близько 18 годин.

Висока терапевтична ефективність ІПН обумовлена їх вираженою антисекреторною активністю, в 2-10 разів вищою, ніж у Н2-блокаторів. При прийманні середньої терапевтичної дози 1 раз на день (незалежно від часу доби) шлункове кислотовиділення протягом доби пригнічується на 80-98%, водночас як при прийомі Н2-блокаторів - на 55-70%.

По суті, ІПН на сьогодні є єдиними препарати, що здатні підтримати показники інтрагастрального рН на рівні вище 3 більше 18 годин, і є ідеальними противиразковими засобами.

Фармакокінетика. При прийомі всередину ІПН, потрапляючи в кисле середовище шлункового соку, можуть передчасно перетворитися на речовини, які погано всмоктуються у кишечнику. Тому вони застосовуються в капсулах, стійких до дії шлункового соку. Біодоступність омепразолу в такій лікарській формі складає близько 65%, пантопразолу - 77%, у лансопразолу вона варіабельна. Препарати досить швидко метаболізуються в печінці, екскретуються нирками (омепразол, пантопразол) і шлунково-кишковому тракті (лансопразол). Період напіввиведення омепразолу - 60 хвилин, пантопразолу - 80-90 хвилин, лансопразолу - 90-120 хвилин. При захворюваннях печінки і нирок ці величини суттєво не змінюються.

Покази до застосування. Основне показання ІПН - гастродуоденальні виразки, резистентні до терапії Н2-блокаторами. ІПН застосовуються також для протирецидивної терапії виразкової хвороби, для лікування виразкових уражень, викликаних прийомом НПЗП.

Побічні ефекти (див. розділ 6.11.)

Взаємодії (див. розділ 6.10). Омепразол і лансопразол помірно інгібують цитохром Р450 в печінці і, внаслідок цього, сповільнюють елімінацію деяких лікарських препаратів - діазепаму, варфарину, фенотоїну. Водночас, метаболізм кофеїну, теофіліну, пропранололу, хінідину при цьому не порушується. Пантопразол практично не чинить впливу на цитохром Р450.

Дозування та форми випуску препаратів.

Омепразол призначається зазвичай всередину в дозі 20 мг 1 раз на день вранці натщесерце. При виразках, що важко рубцюються, а також при проведенні антихелікобактерної терапії - по 20 мг 2 рази на день. При підтримуючій терапії доза зменшується до 10 мг на день. При виразковій кровотечі, при "стресових" виразках - внутрішньовенно крапельно 42,6 мг омепразолу натрію (відповідає 40 мг омепразолу) в 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину глюкози. Випускається в капсулах по 10 і 20 мг, у флаконах по 42,6 мг омепразолу натрію.

Пантопразол призначають всередину по 40 мг 1 раз на день перед сніданком. При антихелікобактерній терапії - 80 мг на день. Внутрішньовенно крапельно 45,1 мг пантопразолу натрію (відповідає 40 мг пантопразолу) в ізотонічному розчині хлориду натрію – при кровотечах. Випускається в капсулах по 40 мг, флаконах по 45,1 мг пантопразолу натрію.

Лансопразол призначають всередину по 30 мг 1 раз на день (вранці або ввечері), при антихелікобактерній терапії - 60 мг на день. Випускається в капсулах по 30 мг.