Клінічна фармакологія антацидних та анти секреторних лікарських засобів

Антацидні засоби – це лікарські засоби, що знижують кислотність шлункового вмісту шляхом нейтралізації соляної кислоти.

Для сучасних антацидних препаратів характерні не тільки їх висока кислотонейтралізуюча активність, але також здатність адсорбувати жовчні кислоти, лізолецитин і пепсин, високі буферні властивості, швидкий початок і значна тривалість дії, хороші органолептичні властивості при мінімальній можливості будь-яких побічних ефектів.

Класифікація. Традиційно в групі антацидних препаратів виділяють антациди, що всмоктуються (гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію, оксид магнію), і антациди, що не всмоктуються з ШКТ (гідроокис алюмінію, фосфат алюмінію, гідроокис магнію, трісилікат магнію).

Антациди, що всмоктуються, рідко застосовуються в клінічній практиці, що пояснюється великою кількістю небажаних реакцій. Вступаючи в пряму реакцію нейтралізації з соляною кислотою, ці препарати дають швидкий, але дуже нетривалий ефект, після чого показники внутрішлункового рН знов знижуються. Вуглекислота, що утворюється при цьому, викликає відрижку і здуття живота, описаний випадок розриву шлунка після прийому великої кількості гідрокарбонату натрію.

Прийом антацидів, що всмоктуються (зокрема, карбонату кальцію) може призвести до виникнення феномена "рикошету", тобто вторинного - після початкового олужнювального ефекту - підвищенню секреції соляної кислоти. Цей феномен пов'язаний як із стимуляцією гастринпродукуючих клітин, так і з безпосередньою дією катіонів кальцію на парієтильні клітини слизової оболонки шлунка.

Гідрокарбонат натрію і карбонат кальцію майже повністю всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і змінюють кислотно-лужну рівновагу організму, призводячи до розвитку алкалозу. (мал.12)

Мал.12 Порівняння антацидів, що всмоктуються і не всмоктуються

Гідрокарбонат натрію здатний негативно впливати на водно-сольовий обмін. Наприклад, у дозі 2 г він може затримувати рідину в такій же мірі, як і 1,5 г хлориду натрію. Тому у хворих, особливо літнього віку, можуть з'являтися набряки, підвищуватись артеріальний тиск, наростатимуть ознаки серцевої недостатності.

Численні недоліки антацидів, що всмоктуються призвели до практично повної втрати ними свого значення в лікуванні виразки. В даний час при використанні терміну "антациди" мають на увазі лише антацидні препарати, що не всмоктуються: маалокс, фосфалюгель, альмагель, гастал та ін.

Фармакодинаміка. Антацидні препарати, що не всмоктуються, відрізняються один від одного за хімічним складом та активністю. Для нейтралізації соляної кислоти можуть бути використані карбонатний, бікарбонатний, цитратний і фосфатний аніони, однак найчастіше застосовуються гідроокиси. Більшість сучасних антацидів містять також катіони магнію і алюмінію. Антацидні препарати, що не всмоктуються, позбавлені багатьох недоліків антацидів, що всмоктуються. Їх дія не зводиться до простої реакції нейтралізації з соляною кислотою і тому не супроводжується виникненням феномену "рикошету", розвитком алкалозу і молочно-лужного синдрому. Вони реалізують свій ефект, в основному, адсорбуючи соляну кислоту. Розчинність гідроокису магнію дуже низька, тому вміст іонів ОН- не досягає високих концентрацій. Незважаючи на це, гідроокис магнію активно взаємодіє з іонами Н + і діє найшвидше за інші антациди.

Гідроокис алюмінію (альмагель) також погано розчиняється у воді, діє повільніше гідроокису магнію, але триваліше.

Тому, комбінація гідроксиду магнію та гідроксиду алюмінію (маалокс) є оптимальною з точки зору досягнення швидкого (протягом декількох хвилин) і досить тривалого (до 2-3 годин) олужнювального ефекту. Маалокс діє вдвічі швидше і довше, ніж альмагель.

Антациди, що не не всмоктуються, проявляють й інші позитивні властивості. Вони зменшують протеолітичну активність шлункового соку (як за допомогою адсорбції пепсину, так і за рахунок підвищення рН середовища, тому пепсин стає неактивним), мають обволікаючі властивості, зв'язують лізолецитин і жовчні кислоти, які чинять несприятливий вплив на слизову оболонку шлунку.

В останні роки опубліковані дані про цитопротективну дію антацидів, що містять гідроокис алюмінію, зокрема, їх здатність запобігати в експериментальних та клінічних умовах виникненню пошкоджень слизової оболонки шлунка при прийомі етанолу та нестероїдних протизапальних препаратів. Цитопротективний ефект алюмінійвмісних антацидів (зокрема, маалоксу) обумовлений підвищенням вмісту простагландинів у стінці шлунка, посиленням секреції бікарбонатів і збільшенням вироблення глікопротеїнів шлункового слизу. Цитопротективні властивості антацидів гельної структури можуть бути пов'язані з утворенням захисної плівки на поверхні шлунка. Виявлено також, що антациди здатні зв'язувати епітеліальний фактор росту і фіксувати його в ділянці виразкового дефекту, стимулюючи тим самим клітинну проліферацію, ангіогенез і регенерацію тканин.

Показами до застосування антацидів є:

- лікування і профілактика загострень виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки;

- лікування пептичних виразок стравоходу, рефлюкс-езофагітів, гастритів з підвищеною шлунковою секрецією, симптоматичних виразок (шлунка, дванадцятипалої кишки та інших відділів шлунково-кишкового тракту);

- профілактика шлунково-кишкових кровотеч при тривалому лікуванні, НПЗП, глюкокортикоїдами;

- усунення синдромів гіпертонусу воротаря при різкому підвищенні шлункової секреції;

- профілактика стресових виразок при інтенсивної терапії.

Побічні дії (див розділ 6.11.)

Взаємодія з іншими ліками (див розділ 6.10.)

Форми випуску та спосіб застосування. Антацидні препарати застосовуються у вигляді суспензії, гелю та таблеток. Більшість лікарів та пацієнтів віддають перевагу рідким формам антацидів, які приємніші на смак і зручніші для застосування. Істотних відмінностей між цими формами немає і, більш того, таблетовані форми мають перевагу за тривалістю дії, оскільки евакуюються зі шлунка повільніше, ніж рідкі антациди.

Антациди призначаються зазвичай 4 рази на день, по 10-15 мл суспензії або гелю, або по 1-2 таблетки. Таблетки слід розжовувати або розсмоктувати, не ковтати цілими. У деяких інструкціях із застосування антацидів даються рекомендації приймати їх до їди. Однак при цьому вони дуже швидко евакуюються зі шлунка, до того ж їх ефект нівелюється буферними властивостями самої їжі. Більшість гастроентерологів вважає за доцільне приймати антациди через 1 годину після їжі і на ніч. В особливих випадках, наприклад, при значних інтервалах між прийомами їжі, можна рекомендувати і додатковий прийом антацидів через 3-4 години після їди.

Випускаються багато комбінованих антацидних препаратів: алугастрин, гастралюгель, гастал, гелусіл, гелусіл-лак, компенсан, ренні, тісацид та ін.

Неселективні М-холінолітики. При захворюваннях органів травлення застосовують препарати беладони (настоянку беладони, екстракт беладони сухий), комбіновані препарати беладони (наприклад, бекарбон, беластезін, белалгін), препарати природних і синтетичних речовин з М-холіноблокуючими властивостями (атропін, платифілін, гіосциамін, гіосциаміну бутилбромід, скополамін, пірензепін).

Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти. Препарати цієї групи блокують М-холінорецептори, внаслідок знижують секреторну функцію травних і бронхіальних залоз, тонус і перистальтичні рухи гладких м'язів стравоходу, шлунка і кишечника, сечового міхура, чинять бронхорозширювальну дію, збільшують ЧСС, покращують передсердно-шлуночкову провідність, викликають розширення зіниць і параліч акомодації.

Основним ефектом, що дозволяє використовувати їх в гастроентерологічній практиці, є зниження ними базальної та нічної секреції шлункового соку, а також стимульованої секреції (але в меншій мірі). Зменшуючи кількість і загальну кислотність шлункового соку (особливо при переважанні холінергічної регуляції секреції), вони пригнічують вироблення муцину, знижують можливість травматизації слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.

При передозуванні препаратів розвиваються психічне збудження, галюцинації, судоми, параліч дихального центру, розширення зіниць (мідріаз), параліч акомодації очей, підвищення внутрішньоочного тиску. У токсичних дозах вони блокують також Н-холінорецептори у вегетативних гангліях і скелетній мускулатурі.

Атропін має виражену М-холіноблокуючу дію, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. При введенні у вену максимальний ефект розвивається через 2-4 хв, при прийомі всередину - через 30 хв. З білками плазми зв'язується приблизно 18% дози. Препарат метаболізується в печінці, частково виводиться нирками у незміненому вигляді.

Скополамін - четвертинна азотиста сполука, практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр; менше, ніж атропін збільшує частоту серцевих скорочень.

Платифілін за дією близький до атропіну, але менш ефективний.

Показання. М-холіноблокатори показані при хронічних гастритах з підвищеною секреторною функцією, гострих і хронічних виразках шлунка і дванадцятипалої кишки, особливо з супутнім пілороспазмом.

Побічні ефекти (див. розділ 6.11.)

Протипоказання: глаукома, гіпертрофія передміхурової залози.

Селективні М1-холінолітики При захворюваннях органів травлення застосовують препарати синтетичних речовин з селективною М1-холіноблокуючою властивістю (пірензепін).

Пірензепін - представник підгрупи специфічних блокаторів М1-холінорецепторів. Він вибірково пригнічує секрецію соляної кислоти й пепсиногену і лише незначно блокує М-холінорецептори слинних залоз, серця, гладких м'язів ока та інших органів. Препарат має більшу спорідненість до М1-холінорецепторів в нервових сплетеннях шлунка, ніж до парієтальних клітин і гладких м'язів, тому чинить переважно антисекреторну, а не спазмолітичну дію. Пірензепін на 50% знижує базальну секрецію шлунка при прийманні всередину і на 80-90% при внутрішньовенному введенні. При прийманні всередину всмоктується 20-50% дози, максимальну концентрацію реєструють через 2 год. Препарат добре зв’язується з білками крові, незначно метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів, виводиться в основному нирками. Т1/2 дорівнює 11 год

Показання. Пірензепін стимулює загоєння виразок шлунка, його застосовують по 50-150 мг на добу протягом 3-4 тижнів. Препарат застосовують також при хронічних гастритах з підвищеною секреторною функцією, особливо з супутнім пілороспазмом.

Побічні ефекти (див. розділ 6.11.)

Протипоказання: паралітична непрохідність кишечника, вагітність, період годування груддю, дитячий вік.

Блокатори Н2-рецепторів гістаміну почали застосовуватися в клінічній практиці з середини 70-х років, в даний час належать до найпоширеніших антисекреторних препаратів. Відомо кілька поколінь цих ліків. Після циметидину були послідовно синтезовані ранітидин, фамотидин, а дещо пізніше - нізатидин і роксатидин.

Фармакодинаміка. Основним ефектом Н2-блокаторів є антисекреторний: за рахунок конкурентного блокування Н2-гістамінових рецепторів у слизовій оболонці шлунка вони пригнічують вироблення соляної кислоти. Цим і обумовлюється їх висока антисекреторна активність. Препарати нових поколінь перевершують циметидин за ступенем пригнічення нічної і загальної добової секреції соляної кислоти, а також за тривалістю антисекреторного ефекту. Крім того, вони пригнічують базальне та стимульоване вироблення пепсину, збільшують продукцію шлункового слизу і бікарбонатів, посилюють синтез простагландинів у стінці шлунка, поліпшують мікроциркуляцію в слизовій, стимулюють репаративні процеси.

Фармакокінетика. При прийманні всередину Н2-блокатори добре всмоктуються в проксимальних відділах тонкої кишки, досягаючи пікових концентрацій у крові через 30-60 хвилин. Біодоступність циметидину становить 60-80%, ранітидину - 50-60%, фамотидину - 30-50%, нізатидину - 70%, роксатидину - 90-100%. Екскреція препаратів здійснюється через нирки, причому 50-90% прийнятої дози - у незміненому вигляді. Період напіввиведення циметидину, ранітидину і нізатідину становить 2 години, фамотидину - 3,5 години, роксатидину - 6 годин.

Показання - хронічний гастрит з підвищеною та збереженою секреторною функцією, дуоденіт, виразкова хвороба дванадцятипалої кишки, симптоматичні виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, стероїдні виразки, рефлюкс-езофагіт.

Побічні реакції (див. розділ 6.11.)

Взаємодії (див. розділ 6.10.)

Дозування та форми випуску препаратів

Циметидин при загостренні виразки призначається зазвичай по 200 мг 3 рази на день перед їдою і 400 мг на ніч (1000 мг на день). При нирковій недостатності дозу зменшують до 400-800 мг на день. Підтримувальна доза становить 400 мг на ніч. При виразкових кровотечах - внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 200 мг 8-10 разів на добу. Випускається в таблетках по 200 і 400 мг, ампулах по 200 мг / 2 мл.

Ранітидин застосовується в лікувальній дозі 150 мг 2 рази на день (вранці і ввечері) або 300 мг на ніч. Підтримувальна доза - 150 мг на ніч. При ХНН лікувальну дозу знижують до 150 мг, підтримувальну - до 75 мг на добу. При кровотечах - внутрішньом'язово або внутрішньовенно по 50 мг кожні 6-8 годин. Випускається в таблетках по 150 і 300 мг, ампулах по 50 мг / 2 мл.

Фамотидин призначається по 20 мг 2 рази на день або по 40 мг перед сном. Підтримувальна доза - 20 мг на ніч. При ХНН лікувальну дозу зменшують до 20 мг на день або збільшують інтервали між прийманнями (до 36-48 годин). Внутрішньовенно - по 20 мг кожні 12 годин (у 5-10 мл ізотонічного розчину хлориду натрію). Випускається в таблетках по 20 і 40 мг, ампулах по 20 мг.

Нізатидин призначають по 150 мг 2 рази на день або по 300 мг на ніч. Підтримувальна доза - 150 мг на добу. При ХНН - по 150 мг на добу або через день. При кровотечах - внутрішньовенно крапельно тривало зі швидкістю 10 мг/год або по 100 мг протягом 15 хв. 3 рази на день. Випускається в капсулах по 150 і 300 мг, флаконах по 100 мг / 4 мл.

Роксатидин призначають по 75 мг 2 рази на день або 150 мг на ніч, при підтримувальній терапії - по 75 мг на добу. При ХНН - 75 мг 1 раз на день або через день.

Випускається в таблетках по 150 мг.

Інгібітори Н+,К+-АТФази або інгібітори протонного (кислотного) насоса (ІПН) займають центральне місце серед антисекреторних лікарських засобів. Це пов'язано з тим, що за антисекреторною активністю і клінічною ефективністю вони значно перевершують інші препарати. ІПН створюють сприятливе середовище для антихелікобактерної дії антибактеріальних засобів, у зв'язку з чим вони включаються в якості невід'ємного компонента в більшість схем ерадикації Н. pylori. З препаратів цієї групи в клініці в даний час використовуються омепразол, а також пантопразол і лансопразол.

Фармакодинаміка. Інгібування протонного насоса досягається за рахунок пригнічення Н+,К+-АТФази парієтальних клітин. Антисекреторний ефект у даному випадку реалізується не за допомогою блокування будь-яких рецепторів (Н2-гістамінових, М-холінергічних), що беруть участь в регуляції шлункової секреції, а шляхом прямого впливу на синтез соляної кислоти. Функціонування кислотного насоса є заключним етапом біохімічних перетворень всередині парієтальної клітини, результатом яких вироблення соляної кислоти (мал.13). Впливаючи на цей етап, ІПН викликають максимальне гальмування кислотоутворення.

Мал.13 Парієнтальна клітина, регуляція її діяльністю і вплив ЛП на її функцію

За хімічною природою вони є слабкими основами, і накопичуючись в секреторних канальцях парієтальних клітин, під впливом соляної кислоти перетворюються у речовини, які утворюють ковалентні дисульфідні зв'язки з цистеїном Н+,К+-АТФази, інгібуючи даний фермент. Для відновлення секреції парієтальна клітина змушена синтезувати новий білок фермента, на що потрібно близько 18 годин.

Висока терапевтична ефективність ІПН обумовлена їх вираженою антисекреторною активністю, в 2-10 разів вищою, ніж у Н2-блокаторів. При прийманні середньої терапевтичної дози 1 раз на день (незалежно від часу доби) шлункове кислотовиділення протягом доби пригнічується на 80-98%, водночас як при прийомі Н2-блокаторів - на 55-70%.

По суті, ІПН на сьогодні є єдиними препарати, що здатні підтримати показники інтрагастрального рН на рівні вище 3 більше 18 годин, і є ідеальними противиразковими засобами.

Фармакокінетика. При прийомі всередину ІПН, потрапляючи в кисле середовище шлункового соку, можуть передчасно перетворитися на речовини, які погано всмоктуються у кишечнику. Тому вони застосовуються в капсулах, стійких до дії шлункового соку. Біодоступність омепразолу в такій лікарській формі складає близько 65%, пантопразолу - 77%, у лансопразолу вона варіабельна. Препарати досить швидко метаболізуються в печінці, екскретуються нирками (омепразол, пантопразол) і шлунково-кишковому тракті (лансопразол). Період напіввиведення омепразолу - 60 хвилин, пантопразолу - 80-90 хвилин, лансопразолу - 90-120 хвилин. При захворюваннях печінки і нирок ці величини суттєво не змінюються.

Покази до застосування. Основне показання ІПН - гастродуоденальні виразки, резистентні до терапії Н2-блокаторами. ІПН застосовуються також для протирецидивної терапії виразкової хвороби, для лікування виразкових уражень, викликаних прийомом НПЗП.

Побічні ефекти (див. розділ 6.11.)

Взаємодії (див. розділ 6.10). Омепразол і лансопразол помірно інгібують цитохром Р450 в печінці і, внаслідок цього, сповільнюють елімінацію деяких лікарських препаратів - діазепаму, варфарину, фенотоїну. Водночас, метаболізм кофеїну, теофіліну, пропранололу, хінідину при цьому не порушується. Пантопразол практично не чинить впливу на цитохром Р450.

Дозування та форми випуску препаратів.

Омепразол призначається зазвичай всередину в дозі 20 мг 1 раз на день вранці натщесерце. При виразках, що важко рубцюються, а також при проведенні антихелікобактерної терапії - по 20 мг 2 рази на день. При підтримуючій терапії доза зменшується до 10 мг на день. При виразковій кровотечі, при "стресових" виразках - внутрішньовенно крапельно 42,6 мг омепразолу натрію (відповідає 40 мг омепразолу) в 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину глюкози. Випускається в капсулах по 10 і 20 мг, у флаконах по 42,6 мг омепразолу натрію.

Пантопразол призначають всередину по 40 мг 1 раз на день перед сніданком. При антихелікобактерній терапії - 80 мг на день. Внутрішньовенно крапельно 45,1 мг пантопразолу натрію (відповідає 40 мг пантопразолу) в ізотонічному розчині хлориду натрію – при кровотечах. Випускається в капсулах по 40 мг, флаконах по 45,1 мг пантопразолу натрію.

Лансопразол призначають всередину по 30 мг 1 раз на день (вранці або ввечері), при антихелікобактерній терапії - 60 мг на день. Випускається в капсулах по 30 мг.