<<
>>

9.4. Клінічна фармакологія пероральних гіпоглікемізуючих ЛП

Історія сучасної терапії цукрового діабету пероральними цукрознижувальними засобами нараховує близько 50 років. В Україні зареєстровано та застосовується 5 груп гіпоглікемізувальних препаратів, що були введені в практику протягом останніх десятиліть.

Вони різняться між собою за впливом на інкреторний апарат підшлункової залози і фармакотерапевтичними ефектами. Вимоги до пероральних цукрознижувальних препаратів сформовані А. С. Єфімовим. Це достатня цукрознижувальна дія, добра переносність хворими, економна витрата резервів інсуліну, мінімальний ризик розвитку вторинної сульфаніламідорезистентності, запобігання розвитку діабетичних ускладнень.

Основні групи пероральних цукрознижувальних засобів:

1. Похідні сульфонілсечовини.

2. Бігуаніди.

3. Препарати, що потенціюють дію інсуліну (тіазолідиндіони).

4. Постпрандіальні стимулятори секреції інсуліну короткої дії (метглітиніди).

5. Засоби, що знижують абсорбцію глюкози в кишках (інгібітори α- глюкозидази).

Похідні сульфонілсечовини. Ця група цукрознижувальних засобів залишається основною в лікуванні цукрового діабету типу 2. До неї входить близько 20 препаратів із різними клініко-фармакологічними характеристиками. Експерти ВООЗ рекомендують 7 препаратів цієї групи і розподіляють їх на три генерації (табл. 55).

Механізм дії. Похідні сульфонілсечовини прискорюють і збільшують секрецію інсуліну, підвищують доступність його в тканинах і, можливо, посилюють його дію. Вони гальмують перехід стану порушеної толерантності до глюкози в маніфестний цукровий діабет типу 2. Виділяють два основні ефекти препаратів сульфонілсечовини: панкреатичний та екстрапанкреатичний. Панкреатичний ефект полягає у зв'язуванні рецепторами сульфонілсечовини плазматичних мембран інсулоцитів, блокуванні залежних від АТФ каналів транспорту калію, посиленні транспорту кальцію через клітинну мембрану. При цьому гранули інсуліну переміщуються до поверхні інсулоцитів, відбувається екзоцитоз інсуліну.

Екстрапанкреатичний ефект похідних сульфонілсечовини полягає в зниженні інсулінорезистентності шляхом активації рецепторів до зв'язування з інсуліном та посилення клітинних функцій, що залежать від нього. Механізм цукрознижувальної дії препаратів сульфонілсечовини наведено в табл. 56.

ТАБЛИЦЯ 55

Пероральні цукрознижувальні препарати групи сульфонілсечовини

Міжнародна назва Комерційна

назва

Маса таблетки, мг Межі добової дози, мг Тривалість дії, год
І генерація
Толбутамід

Бутамід

Дирастан

250

500—1500

8—12

Хлорпропамід

Діабенезе

Хлопамід

100

100—500

36

II генерація
Глібенкламід

Бенкламід

Даоніл

Бетаназ

Глібен

Манініл

2,5 і 5

2,5—20

18—24

Глібенкламід

мікронізований

1,75 і 3,5

1,75—14

18—24

Гліквідон

Глюренорм

Беглікор

30

15—120

8—10

Гліклазид

Діабетон

Предіан

80

40—320

18—24

Гліпізид

Глібенезе

Мінідіаб

5

4—40

18—24

III генерація

Глімепірид Амарил 1,2,3 і 4 1—8 24

ТАБЛИЦЯ 56

Основні фармакодинамічні ефекти препаратів сульфонілсечовини

Панкреатичні ефекти Екстрапанкреатичні ефекти
1.Стимуляція екзоцитозу інсуліну.

2.Збільшення чутливості β-клітин до виділення інсуліну у відповідь на подразнення глюкозою

1.
Збільшення кількості рецепторів до інсуліну.

2. Посилення транспорту глюкози в клітинах.

3. Підвищення синтезу глікогену.

4. Гальмування секреції глюкагону.

5. Гальмування глікогенолізу та глюконеогенезу.

6. Зменшення захоплення інсуліну в печінці.

7. Нормалізація спорідненості рецепторів до інсуліну

Показання: цукровий діабет типу 2 в літньому віці без схильності до кетозу, особливо в разі прогресування захворювання у хворих із легкою формою цукрового діабету, коли неможливо досягти компенсації захворювання тільки за допомогою дієти та дозованого фізичного навантаження. Препарати показані також хворим на цукровий діабет із нормальною або дещо підвищеною масою тіла для проведення інсулінотерапії на тлі досягнення компенсації та відсутності кетозу.

Протипоказання: цукровий діабет типу 1 зі схильністю до кетозу; вагітність і лактація; кетоацидоз, прекома та кома; цитопенічні стани (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія); ураження печінки та нирок; прогресуюча втрата маси тіла; підвищена чутливість до сульфаніламідних препаратів; гострі інфекції, оперативні втручання, гарячка, опіки; виражені стадії нефропатії та ангіопатії нижніх кінцівок.

Характеристика окремих препаратів. Найменш активним препара­том є толбутамід, який має найкоротшу дію. Його призначають особам літнього віку з невираженою декомпенсацією захворювання. Хлорпропамід діє протягом доби, тому вживають його один раз, що значно підвищує ризик гіпоглікемії. Його призначають також особам молодого віку. Найчастіше в практиці застосовують препарати сульфонілсечовини II генерації, серед яких призначають переважно глібенкламід (1—3 рази на добу), особливо його мікронізовану форму. Гліпізид тотожний глібенкламіду, може позитивно впливати на реологію крові та показники ліпідного обміну. Гліквідон виводиться через травний тракт, метаболізується печінкою до неактивної форми, а тому йому надають перевагу в разі ураження нирок. Гліклазид має також ангіопротекторну дію, нормалізує агрегаційну та адгезивну здатність тромбоцитів, підвищує фібринолітичну активність крові і гальмує розвиток мікроангіопатій.

Перспективним є препарат III генерації — глімепірид, лікувальні властивості якого ґрунтуються на феномені реалізації взаємодії активної речовини з рецептором. Завдяки більшій впорядкованості і спорідненості до рецептора він економко діє на інсулярний апарат острівців. Через те він добре переноситься хворими, економно активує секрецію інсуліну.

Слід відзначити, що за умов поліпрагмазії треба враховувати антагонізм та агонізм лікарських засобів, які призначаються одночасно з препаратами сульфонілсечовини (табл. 57).

Побічні реакції препаратів сульфонілсечовини див. розділ 9.7.

ТАБЛИЦЯ 57

Лікарські засоби, що посилюють або гальмують цукрознижувальну дію препаратів сульфонілсечовини

Засоби, що посилюють цукрознижувальну дію препаратів сульфонілсечовини Засоби, що гальмують цукрознижувальну дію препаратів сульфонілсечовини
Алопуринол, анаболічні гормони, антикоагулянти (кумарини), сульфаніламідні препарати, саліцилати, тетрацикліни, β-адреноблокатори, блокатори МАО, безафібрат, циметидин, циклофосфамід, хлорамфенікол, фенфлурамін, фенілбу-тазон, етіонамід, торметамол

Нікотинова кислота та її похідні, салуретики (тіазиди), послаблювальні, індометацин, тиреоїдні гормони, глюкокортикоїди, симпатоміметики, барбітурати, естрогени, хлорпромазин, діазоксид, ацетазоламід, рифампіцин, ізоніазид, гормональні контрацептиви, солі літію, блокатори кальцієвих каналів

Бігуаніди. Бігуаніди були першими цукрознижувальними засобами, які застосовували для лікування цукрового діабету. У 1918 р. із французької лілеї було виділено біологічно активну речовину гуанідин, яка мала достатню цукрознижувальну дію. Сьогодні для застосування в клініці експерти ВООЗ рекомендують лише один препарат цієї групи — метформін (сіофор), який випускається у вигляді таблеток по 500 та 850 мг.

Механізм дії. Вплив метформіну на рівень глюкози крові розцінюється як антигіперглікемічна дія, тому що вона не супроводжується зростанням рівня інсуліну. Основні ланки механізму дії метформіну:

1) зниження інсулінорезистентності та збільшення утилізації глюкози м'язами, печінкою й жировою тканиною;

2) гальмування глюконеогенезу в печінці;

3) зменшення надходження глюкози в кров після вживання їжі внаслідок уповільнення кишкової абсорбції та активації анаеробного гліколізу в тонкій кишці.

Показання до призначення бігуанідів: цукровий діабет типу 2 середньої тяжкості в поєднанні з ожирінням; алергія або непереносність препаратів сульфонілсечовини; алергія до інсуліну; інсулінорезистентність; гіпофізарний діабет; цукровий діабет типу 1 зі стабільним перебігом.

Протипоказання до призначення бігуанідів: діабетичний кето-ацидоз, прекома, кома; гострі та хронічні захворювання печінки та нирок із порушенням їх функцій; інфаркт міокарда, серцева, серцево-легенева недостатність; інфекційні захворювання; хірургічні втручання, травми, шок, колапс; вагітність, період лактації, дитячий та підлітковий вік; лактат-ацидоз; гострий або хронічний алкоголізм.

Побічні реакції бігуанідів: див. розділ 9.7

Препарати, які потенціюють дію інсуліну. Ця група представлена тіазолідиндіонами – новим класом пероральних протидіабетичних засобів, які знижують резистентність до інсуліну шляхом поліпшення периферичної утилізації глюкози. Під їх впливом стимулюється експресія різних генів, які беруть участь у регуляції захвату глюкози м'язами та жировою тканиною. Під впливом цих препаратів знижується рівень базальної та постпрандіальної глікемії, глікованого гемоглобіну, тригліцеридів. Побіч­ним ефектом є ураження печінки. В Україні зареєстровано препарат розиглітазон (авандія), який випускається в таблетках по 1, 2, 4 і 8 мг. При­значають препарат перорально, незалежно від вживання їжі. Початкова доза препарату — 4 мг на добу, за умови недостатньої ефективності дозу підвищують до 8 мг на добу в 1—2 прийоми. Для пацієнтів із порушенням функції печінки первинна доза становить 2 мг, а потім повільно підвищують дозу. Розиглітазон можна призначати пацієнтам літнього віку, з порушенням функції нирок.

Постпрандіальні стимулятори секреції інсуліну. До цієї групи нале­жать лікарські цукрознижувальні засоби з інсулінотропною дією різної будови: похідне карбамоїлбензойної кислоти репаглінід (новонорм) та похідне фенілаланіну натеглінід (старлікс).

Репаглінід (новонорм) випускається в таблетках по 0,5, 1 і 2 мг. Він швидко діє, стимулює секрецію інсуліну, метаболізується печінкою і виводиться з організму через травний тракт. Призначають репаглінід у вигляді монотерапії (таблетку вживають кожного разу з основним прийманням їжі), доза залежить від рівня глікемії. Можливе призначення препарату в комбінації з іншими цукрознижувальними засобами за умови розвитку нечутливості до них або для зниження добової дози останніх.

Натеглінід (старлікс) випускається в таблетках по 60, 120 і 180 мг різ­ного кольору. Це інсулінотропний препарат, який знижує рівень посталіментарної глікемії. Його призначають хворим на цукровий діабет типу 2, у котрих неможливо досягти компенсації захворювання шляхом дієтотерапії та дозованого фізичного навантаження. Препарат можна призначати па­цієнтам літнього віку з наявністю серцево-судинних ускладнень, уражень внутрішніх органів, при непереносимості метформіну, порушенні функції печінки і нирок та підвищеному ризику гіпоглікемії. Призначають із початкової дози 120 мг (за 1—ЗО хв до основного приймання їжі) у вигляді монотерапії. Натеглінід призначають у комбінації з іншими протидіабетичними засобами. Протипоказано призначення препарату при цукровому діабеті типу 1, кетоацидотичних станах, вагітності та лактації, за наявності гіперчутливості до інгредієнтів. Він зумовлює швидшу секрецію інсуліну, ніж репаглінід, має коротшу тривалість дії.

Препарати, які уповільнюють абсорбцію глюкози в кишках. До цієї групи відносять препарати акарбозу та гуар гум, які забезпечують зниження постпрандіальної глікемії.

Акарбоза - це синтезований псевдотетрасахарид, який гальмує активність α-глюкозидази (ферменту, що розщеплює в кишках складні вуглеводи до глюкози). Спорідненість акарбози до α-глюкозидази в 105 разів вища, ніж у сахарози. Тому вона сповільнює розщеплення моносахаридів до вуглеводів у тонкій кишці, знижує швидкість надходження глюкози у кров і рівень посталіментарної глікемії.

Акарбоза (глюкобай) випускається у вигляді таблеток по 50 і 100 мг. Лікування розпочинають із дози 50 мг двічі на добу під час їди. Дозу поступово збільшують під контролем глікемії до оптимального цукрознижувального ефекту. Максимальна разова доза становить 200 мг, її вживають тричі на день. Препарат призначають у вигляді монотерапії та в комбінації з іншими цукрознижувальними засобами. Ефективність лікування акарбозою можлива за високого рівня пост-аліментарної глікемії; у разі дотримання дієти, обмеження простих цукрів, для адекватного підбору дози.

Інший препарат цієї групи гуар гум (гуарем) є смолою, яка після вживання утворює гелеподібну субстанцію та гальмує всмоктування вуглеводів і жирів. Це сприяє зниженню піків постпрандіальної глікемії, рівня загального холестерину, ліпополісахаридів низької щільності. На тлі вживання препарату спостерігають зниження надлишкової маси тіла та рівня артеріального тиску. Найчастішими побічними реакціями є діарея, метеоризм, біль у животі. Вони зникають самовільно або в разі незначного зменшення дози. Тому починати вживання препарату необхідно повільно, з половинної дози.

Гуарем призначають, починаючи з початкової дози 2,5г (1/2 пакети­ка) тричі на добу під час їди з великою кількістю рідини (200—250 мл), щоб досягти фармакодинамічного ефекту. За умови доброї переносності пре­парату дозу збільшують до 5г тричі на добу.

<< | >>
Источник: В. П. Черних, І. А. Зупанця, І.Г.Купновицької. КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ. Підручник для студентів фармацевтичних факультетів Міністерство охорони здоров’я України Івано-Франківський національний медичний університет2013. 2013

Еще по теме 9.4. Клінічна фармакологія пероральних гіпоглікемізуючих ЛП:

  1. Взаємодія пероральних гіпоглікемізуючих ЛП з ЛП інших фармакологічних груп. Особливості використання при наявності супутньої патології. ЛП, які негативно впливають на рівень глікемії
  2. Розділ 1ЗАГАЛЬНА КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ
  3. Розділ 2 ПРИВАТНА КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ
  4. 6.8. Клінічна фармакологія поліферментних ЛЗ
  5. 4.4. Клінічна фармакологія бронходилятаторів
  6. 4.4. Клінічна фармакологія бронходилятаторів
  7. 6.8. Клінічна фармакологія поліферментних ЛЗ
  8. Клінічна фармакологія холелітолітиків
  9. 9.3. Клінічна фармакологія препаратів інсуліну
  10. Клінічна фармакологія блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ
  11. Клінічна фармакологія антиаритмічних засобів
  12. Клінічна фармакологія нітратів і нітратоподібних ЛП