Нові напрями у фармакології антиагрегантних препаратів

Рідогрель - комбінований інгібітор тромбоксан А2-синтетази та антагоніст рецепторів до тромбоксану А2/ендопироксиду простагландина пройшов випробування в дослідженні RAPT (Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial - Рідогрель проти аспірину у відкритті коронарних артерій) у порівнянні з АСК у хворих на ГІМ, яким вводили стрептокіназу.

Тербогрель - інший препарат цієї групи, що є активним при пероральному засто- суванні інгібітором тромбоксан А2-синтетази та антагоністом рецепторів до тромбо- ксану А2. У доклінічних дослідженнях показав здатність попереджати розвиток тромбозів. У пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією тербогрель знижував зміст метаболітів тромбоксана на 98 %. У великої кількості пацієнтів його прийом супроводжувався різким болем у нижніх кінцівках, що обмежувало клінічне застосування.

На сьогодні не вдалося перевершити АСК у її пригнічуючій дії на тромбоксан А2.

Кангрелор і AZD6140

У стадії клінічного вивчення знаходяться два зворотні антагоністи рецепторів P2Y12: кангрелор і AZD6140. Їх хімічна структура істотно відрізняється від структури засобів, які незворотньо блокують рецептор P2Y12.

Кангрелор вводиться в/в. Для прояву антитромбоцитарної активності не потрібне додаткове перетворення кангрелора. Його дія на тромбоцити наступає швидко (практично негайно) і також швидко припиняється. Проведені окремі випробування показали, що у хворих, які підлягають ЧШВ, ефекти кангрелора подібні до ефектів інгібітора глікопротєїнів IIb/IIIa абциксимаба.

Порівняння ефективності кангрелора та клопідогреля здійснюється в CHAMPION-PCI - великому рандомізованому випробуванні у хворих на ГКС, яким потрібне виконання ЧШВ. У випробуванні вивчаються переважно гострі ефекти вживаних ліків, оскільки складеною первинною кінцевою крапкою є події (смерть, інфаркт міокарда або реваскулярізація через ішемію), події у перші 48 год.

AZD6140 - перший засіб для прийому всередину, що зворотньо пригнічує функцію тромбоцитів (перший «зворотній антитромбоцитарний агент»). AZD6140 впливає безпосередньо на рецептор P2Y12, і не вимагає попереднього метаболічного активування. Дія наступає швидко, пік пригнічення індукованої агрегації тромбоцитів досягається через 2-4 год після прийому.

Антагоністи рецепторів, що активуються протеазами

Могутнім стимулятором тромбоцитів є тромбін. Його утворення відбувається на поверхні активованих тромбоцитів після взаємодії тканинного чинника з чинниками згортання плазми крові. Дія тромбіна на тромбоцит частково здійснюється через 2 зчеплених з G-протеїном (G-protei coupled) специфічних рецептора, таких, що активуються протеазами (protease-activated receptors) - PAR1 і PAR4. PAR1 - рецептор з високою афіністю - є основним об’єктом дії тромбіну на тромбоцит. PAR4 зв’язує тромбін менш ефективно і доповнює дію PAR1 на пізніших стадіях активації тромбоциту.

Творені та випробовуються у якості антитромбоцитарних терапевтичних засобів антагоністи як PAR1, так і PAR4. Вивчається можливість одночасної дії на PAR1 і PAR4, яка імовірно дозволить досягти ефективнішого інгібування, викликаного тром- біном активування тромбоцитів, ніж вплив тільки на один з цих рецепторів.

У даний час проходять клінічні випробування двох антагоністів PAR1 - E5555 і SCH530348. Вивчаються безпека та переносимість E5555 у хворих із ГКС без підйому сегменту ST, а також його дія на маркери запалення. SCH530348 порівнюється зі стандартним лікуванням (АСК, клопідогрель) у багатоцентровому рандомізованому великому випробуванні TRA^CER також на хворих із ГКС з підйомом сегменту ST.

Антагоністи адгезії тромбоцитів

Адгезія тромбоцитів визнана первинним етапом тромбогенезу, важлива як для виникнення атеросклерозного процесу, так і для його прогресу. Створюються засоби, здатні впливати на адгезію тромбоцитів, перешкоджаючи їх взаємодії з субендо- теліальними компонентами пошкодженої судинної стінки. Вивчається інгібітор колагену ClqTNF-зв’язаний протеїн-1, який інгібує агрегацію тромбоцитів, блокуючи здатність чинника Віллебранда зв’язуватися з колагеном, таким чином перериваючи адгезію і тромбогенез.

Інша речовина, що вивчається, - DZ-697b - здатна селективно інгібувати агрегацію тромбоцитів, викликану колагеном або чинником Віллебранда у людини ex vivo. У експерименті на тваринах вона справляла більшу від АСК антитромбоцитарну й антитромботичну дію з меншим ризиком кровотечі.

До втручань, потенційно здатних гальмувати адгезію тромбоцитів, відноситься і застосування моноклональних антитіл проти чинника Віллебранда і глікопротеїнів Ib і VI.