<<
>>

Технология изготовления суспензий

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. При поступлении рецепта в аптеку провизор-технолог и фармацевт должны уметь отличить лекарственную форму «Суспензии» от фармацевтической несовместимости, связанной с нерастворимостью вещества в данной дисперсной среде.

В суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны ^держаться вещества списка А.

Масса вещества списка Б в суспензиях для внутреннего приме- неНия не должна превышать высшую разовую дозу.

Осадок должен легко ресуспендироваться, быть мелкодисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые

оболочкн.

Препарат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармакологическое действие.

Дозы веществ списка Б (в виде суспензии или раствора) и веществ списка А (в виде раствора в составе суспензии), в случае необходимости, проверяют аналогично другим жидким лекарственным формам для внутреннего применения.

Для веществ, находящихся на предметно-количественном учете, также проверяют соответствие выписанной в прописи массы вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту.

Выбор варианта технологии. В качестве вспомогательных веществ разрешено использовать вещества, повышающие вязкость дисперсной среды, поверхностно-активные и буферные вещества, кор- ригенты, консерванты, антиоксиданты, красители и другие, разрешенные к медицинскому применению, количества которых указаны в частных статьях ГФ или прописях рецептов.

Если лекарственные вещества, выписанные в прописи рецепта, практически нерастворимы в данной дисперсионной среде или врачом превышен предел растворимости вещества, суспензии изготавливают дисперсным способом.

При изготовлении устойчивых суспензий важно знать отношение вещества к дисперсионной среде.

Различают вещества:

• гидрофильные', они хорошо смачиваются водой (краевой угол смачивания меньше 45°). При полном смачивании капля жидкости полностью растекается в тонкую пленку по поверхности твердого вещества.

К гидрофильным веществам относят висмута нитрат основной, цинка оксид, крахмал, магния оксид и карбонат, кальция карбонат и глицерофосфат, глину белую;

• не резко гидрофобные, с краевым углом смачивания водой менее 90 °, но более 45°. К таким веществам относят тальк, краевой Угол смачивания которого 69°, серу — 78°, сульфомонометоксин ~81°, сульфодиметоксин -83°, а также терпингидрат, фенилсали- НИлат, этазол, фталазол, стрептоцид, сульфадимезин и другие мало Растворимые сульфаниламиды;

• гидрофобные, с краевым углом смачивания водой менее 180°, Но более 90° Например, парафин (106°). К гидрофобным веше- Ствам относят ментол, тимол, камфору.

В качестве стабилизаторов в аптеках применяют желатозу, камеди, иногда растворы полисахаридов: крахмала, производных

целлюлозы (1,0—2,0 г 5%-ного раствора на 1 г вещества), полисахариды, полученные методами биотехнологии (ксантан, родэк- сман, аубазидан), бентонит, глицерам, твины (0,1 —0,2 г на 1,о г вещества), спены, молоко сухое, яичный порошок и др. Часто при стабилизации суспензии ВМВ комбинируют с ПАВ (например, гели МЦ, ПВС с твинами и т.п.).

Расчеты. При расчетах следует учитывать, что водные суспензии изготавливают в массообъемной концентрации и контролируют по объему при содержании твердой фазы менее 3 %. В этом случае могут быть использованы концентрированные растворы других лекарственных веществ, так как они также изготовлены в массообъемной концентрации.

При содержании твердой фазы 3 % и более водные суспензии, суспензии в вязких и летучих дисперсных средах изготавливают и контролируют по массе.

Количество стабилизатора при изготовлении водных суспензий рассчитывают с учетом степени гидрофобности лекарственных веществ. Так, для не резко гидрофобных веществ желатозу берут в соотношении 0,5 г на 1,0 г стабилизируемого вещества, для резко гидрофобных соотношение составляет 1:1. В тех же соотношениях могут быть использованы крахмал, МЦ, NaKMU,, бентонит, из которых предварительно готовят 5%-ные гели.

Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Адсорбируясь на поверхности пузырьков воздуха, частицы серы всплывают на поверхность в виде пенистого слоя. В качестве стабилизатора суспензии серы целесообразно использовать калийное или медицинское мыло (на 1,0 г серы 0,1 —0,2 г мыла), так как оно, разрыхляя поры эпидермиса, способствует более легкому проникновению серы через кожу и увеличению ее фармакологической активности.

Мыло добавляют по указанию врача и при условии, что в прописи нет солей тяжелых и щелочноземельных металлов. Применение других стабилизаторов приводит к снижению фармакологической активности серы.

Кроме массы стабилизатора рассчитывают количество воды очищенной для получения суспензионной пульпы. Ее берут 50 % от суммы масс измельчаемого вещества и стабилизатора. В случае отсутствия стабилизатора масса воды очищенной для получения пульпы будет составлять 50 % от массы измельчаемого вещества.

Суспензии гидрофильных веществ. При изготовлении водных суспензий гидрофильных веществ рассчитывают:

• количество воды очищенной (или водного раствора) для получения первичной пульпы (от у2 массы измельчаемого веШе' ства);

• объем каждой порции дробного фракционирования и число порций.

Объем воды или водного раствора, взятый для фракционирования, должен в 10 — 20 раз превышать объем, занимаемый массой измельчаемого вещества. .

Суспензии веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. К этой группе веществ относят фенилсалицилат, терпин- гидрат, не растворимые в воде сульфаниламиды и др.

При их изготовлении рассчитывают массу стабилизатора. Же- латозу в качестве стабилизатора берут в количестве '/2 массы вещества. Массу воды для получения первичной пульпы рассчитывают как полусумму массы лекарственного вещества и стабилизатора. Разберем особенности расчетов при изготовлении суспензии серы.

Пример 33.

Rp.: Sulfuris praecipitati 2,0 Glycerini 5,0 Aquae purificatae 100 ml Misce. D. S. Втирать в кожу головы.

На обороте ППК рассчитывают:

Мыла медицинского 0,2 г.

Воды для получения первичной пульпы 1 мл.

Объем, занимаемый глицерином, 4 мл (5:1,23 г/см3). После изготовления оформляют лицевую сторону ППК.

Дата ____ .ППК33.

Sulfuris praecipitati... 2,0

Glycerini.................. 1,05

Saponis medicinalis .. 0,2

Aquae purificatae...... 1 ml

с цинка оксидом сложного состава под названием «Циндол» и «Новоциндол».

3. Изготовление суспензий гидрофобных веществ. Стабильность суспензий веществ, ограниченно смачивающихся или не смачивающихся дисперсионной средой (водой), может быть достигнута лиофилизацией (гидрофилизаци- ей) поверхности частиц путем добавлением ПАВ, обеспечивающих структурно-механический слой на поверхности частиц, снижение межфазного натяжения, образование двойного электрического слоя и др.

Стабилизаторы выбирают с учетом степени гидрофобности и физико-химических свойств лекарственных веществ. Для предварительного измельчения гидрофобных трудно измельчаемых веществ: ментола, тимола, камфоры при изготовлении водных суспензий применяют 90%-ный этанол в соотношении 1:1.

Суспензию талька (нерезкогидрофобное вещество) удается получить без добавления стабилизаторов, благодаря высокой дисперсности исходного вещества и сочетания его в высококонцентрированных суспензиях с такими гидрофильными веществами, как крахмал, цинка оксид, а также путем гидрофилизации поверхности частиц глицерином и др.

3.1. Изготовление суспензий нерезкогидрофобных веществ. Гид- рофилизирующие свойства стабилизаторов, в частности желатозЫ, проявляются в присутствии воды очищенной. В ступке измельчают

лекарственное вещество, вводимое по типу суспензии, сдвигают 03 центра ступки. В центре ступки растирают желатозу с рассчитан- HblM для получения первичной пульпы количеством воды очищенной, постепенно при растирании добавляют предварительно измельченное вешество до получения однородной густоватой кашицы.

Затем малыми порциями добавляют остальное количество воды очищенной или раствор солей, изготовленный путем растворения вешеств или разведения концентрированных растворов. Полученную взвесь сливают во флакон для отпуска.

Суспензии нерезкогидрофобных веществ могут быть стабилизированы комбинированными стабилизаторами: гелем МЦ в сочетании с твинами, гелями ПВС с твинами и др.

Пример 35.

Rp.: Sulfadimetoxini 2,0 Natrii benzoatis 0,5 Aquae purificatae 100 ml M. D. S. По 1 десертной ложке 3 раза в день.

Общая масса сульфадиметоксина на всю суспензию не превышает высшую разовую дозу. Суспензию изготовить можно.

Концентрация сульфадиметоксина в суспензии менее 3 %, суспензию изготавливают в массо-объемной концентрации. Можно использовать концентрированный раствор натрия бензоата (1:10) — 5 мл.

Стабилизатор суспензии: 0,2 г твина-80 (в качестве диспергатора и лиофилизатора поверхности частиц) и 2,0 г ПВС (в качестве загустителя, структурообразователя). Из 0,2 г твина-80 готовят 10 мл 2%-ного раствора; из 2,0 г ПВС готовят раствор в 85 мл воды очищенной.

В ступке измельчают сульфадиметоксин, добавляют 1 мл 2 %-ного раствора твина-80, измельчают в течение 3 — 5 мин, добавляют остальное количество раствора твина-80 и 10 мл раствора ПВС, перемешивают и сливают во флакон для отпуска. Оставшееся количество измельченных частиц смывают раствором ПВС во флакон, добавляют 5 мл концентрированного раствора натрия бензоата, взбалтывают, укупоривают, оформляют к отпуску, заполняя лицевую сторону ППК.

Дата _____ . ППК 35.

Sulfadimetoxini..................................... 2,0

Solutionis Tvini-80 2 %...................... 1 ml

Solutionis Tvini-80 2 %...................... 9 ml

Solutionis PVS ex 2,0.......................... 85 ml

Solutionis Natrii benzoates 10 %..... 5 ml

V= 100 ml Подписи:

Изготовление суспензии серы. В аптечной практике в качестве гидрофилизаторов и с целью снижения электризации поверх ности частиц серы используют глицерин и этанол, которые часто выписывают в прописи рецепта. Серу в ступке растирают (2— 3 мин) с частью глицерина по правилу проф. В. Б. Дерягина дЛ}, предварительного измельчения и гидрофилизации ее поверхности, сдвигают из центра ступки. В центре ступки растирают рассчитанное количество мыла калийного (медицинского) с несколькими каплями теплой воды. Постепенно при перемешивании добавляют измельченную серу, затем к полученной пульпе добавляют остальное количество глицерина, тщательно перемешивают и смывают водой очищенной или предварительно изготовленным раствором солей (других растворимых веществ, выписанных в рецепте) во флакон для отпуска.

Стабилизирующее действие мыла проявляется и при его добавлении непосредственно к готовой суспензии и сильном взбалтывании.

3.2. Изготовление суспензий резкогидрофобных веществ. В ступку помещают гидрофобное вещество (ментол, тимол или камфору) и добавляют равное количество 90%-ного этанола (с учетом растворимости), так как эти вещества относятся к трудно измельчаемым. После неполного испарения этанола смесь сдвигают из центра ступки. В ступке растирают желатозу с рассчитанным количеством воды для получения первичной пульпы и постепенно, при перемешивании, добавляют вязкую массу измельченного вещества. Смесь тщательно растирают до получения кашицы и смывают ее малыми порциями воды очищенной или микстуры (раствора солей и других лекарственных веществ) во флакон для отпуска.

При отсутствии в аптеке желатозы суспензии резко гидрофобных веществ могут быть стабилизированы другими, разрешенными к применению стабилизаторами, например, равным количеством метилцеллюлозы, из которого готовят 5%-ный раствор.

Пример 36.

Rp.: Camphorae 2,0

Aquae purificatae 100 ml

M. D. S. По 1 ct. ложке 3 раза в день.

На специальных весах взвешивают 2,0 г камфоры (пахучее вещество), помещают в ступку, добавляют 2,0 г 90 % спирта этилового, растирают. После частичного испарения этанола, растирая и перемешивая, добавляют 2,0 г МЦ (5 %-ного раствора в количестве 40,0 г). Первичную суспензию, стабилизированную гелем МИ> смывают 60 мл воды очищенной [(100 -— (~40 ml)] во флакон Д-®1 отпуска. Контролируют полученный объем суспензии.

Оформляют лицевую сторону ППК.

Solutionis Methylcellulosae 5 % .... 40,0

Aquae purificatae ad.......................... 100 ml (~60 ml)

V= 100 ml Подписи:

Эта же суспензия может быть стабилизирована 2,0 г крахмала, из которого также изготавливают 5%-ный гель (40,0 г).

При отсутствии в аптеке стабилизатора суспензию ментола (температура плавления оптически активного ментола 43 — 44 °С; рацемата 38 °С), фенилсалицилата (42 —43 °С), тимола (49 —51 °С) можно изготовить в нагретой ступке. Например, ступку нагревают до 40—45 °С, помещают в нее ментол, расплавляют, добавляют теплую воду очищенную (или раствор других веществ) 50 % от массы вещества, растирают, быстро добавляя по каплям при растирании остальную воду (или раствор), следя за тем, чтобы ментол не затвердевал, в то же время ступка не была слишком горячей, полученную суспензию разбавляют и сливают во флакон, добавляя концентрированные растворы и другие жидкости. Суспензии резко гидрофобных веществ могут быть получены конденсационным способом, если их предварительно растворить в этаноле или настойках, выписанных в прописи рецепта, а затем добавить к водному раствору.

Изготовление суспензий конденсационным способом. Конденсационным способом суспензии могут бьггь получены при замене растворителя — добавлении настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и др.), изменении pH раствора, высаливающем действии избытка одноименных ионов.

В случаях смены растворителя, например, из этанольного раствора начинают выделяться вещества, не растворимые в воде и более разбавленных растворах этанола, и, наоборот, из водного раствора — не растворимые в этаноле и водно-этанольных растворах. Объясняется это тем, что по отношению к изменившейся Дисперсной среде концентрация веществ становится насыщенной и даже пересыщенной. Пересыщенные растворы не устойчивы и при малейших изменениях условий (наличие центра кристаллизации, в том числе механического включения, изменение температуры) начинается процесс кристаллизации.

Образование осадка в пересыщенных растворах обусловлено скоростью протекания двух взаимосвязанных процессов: скоростью °бразования центров кристаллизации и скоростью роста кристаллов.

Для образования мелкодисперсного осадка необходимо, чтобы скорость образования центров кристаллизации превышала скорость роста кристаллов.

Это достигается добавлением к большему объему жидкост меньшего объема с дисперсной средой, обладающей иной раство^ ряющей способностью. Кроме того, жидкости, содержащие эта' нол, добавляют к водному раствору для увеличения концентра' ции этанола, чем достигается превышение скорости образования центров кристаллизации над скоростью роста кристаллов. Образу ется сразу много точечных центров кристаллизации, процесс идет быстро.

В большом водном объеме центры кристаллизации разобщены что препятствует их укрупнению (особенно, если они гидратированы). Образуется мелкодисперсная микро- или ультрагетероген- ная система.

При добавлении большего водного раствора к спиртовым или иным растворителям скорость образования центров кристаллизации меньше скорости роста кристаллов. Возникает небольшое количество зародышей, которые имеют тенденцию к быстрому росту не только в момент изготовления, но и при хранении. Образуется грубодисперсная взвесь, часто хлопьевидные, прилипающие к стенкам флакона осадки, которые могут адсорбировать на себе другие лекарственные вещества, извлекая их из раствора.

Характер кристаллообразования в значительной степени зависит от чистоты сливаемых растворов. В растворах, тщательно очищенных от взвешенных частиц, в течение долгого времени, даже при значительном пересыщении, не образуются кристаллы, так как образование центров кристаллизации и рост кристаллов идет, как правило, более активно уже на готовых поверхностях раздела (механические включения, осадки других веществ и т.п.).

Как показывает практика, осадки при смене растворителя образуются в этанольных растворах:

• 2- или 10%-ного раствора камфоры при снижении крепости этанола до 26 или 47 % соответственно;

• анестезина 5%-ного при снижении концентрации этанола до 39%;

• кислоты салициловой 3%-ной при снижении концентрации этанола до 22 %;

• ментола 1%-ного при снижении концентрации этанола Д° 33 %; ментола 2%-ного при снижении концентрации этанола до 41 %.

Осадки могут не образоваться при разбавлении водой спирте- вых растворов:

• кислоты салициловой, борной, левомицетина при концентрации веществ менее 2 %;

• стрептоцида при его концентрации менее 3 %;

• эритромицина при его концентрации в растворе менее 5 %•

Rp.: Acidi salicylici Resorcini ana 1,5 Sulfuris 5,0 Spiritus aethylici 80 %

Aquae purificatae ana 50 ml Misce. Da. Signa. Втирать в кожу головы.

В данной прописи есть 3%-ный раствор кислоты салициловой в 50 мл спирта. После разбавления водой концентрация спирта этилового снижается до 40 % . При такой концентрации образование суспензии кислоты салициловой конденсационным методом не происходит. Имеет место только суспензия серы, получаемая методом диспергирования.

С целью снижения вероятности выделения грубодисперсных осадков слабых оснований из их солей все другие компоненты препарата следует добавлять в порядке постепенного возрастания pH и, наоборот, для слабых кислот — постепенного снижения pH.

Например, при совместном присутствии в составе препарата экстракта солодки и раствора кальция хлорида образуется кальциевая соль глицирризиновой кислоты, которая выпадает в осадок.

Для получения более тонких суспензий исходные лекарственные вещества, которые вступают в химическое взаимодействие, растворяют порознь в больших объемах воды, и разбавленные растворы сливают. В некоторых случаях удается предотвратить образование нежелательных осадков.

Если конденсационным методом не удается получить тонкую суспензию, а вновь образующиеся вещества имеют кристаллическую структуру и могут поранить слизистую оболочку, то вещества не растворяют, а растирают вместе в присутствии воды для уменьшения размера образующихся частиц. В ряде случаев с целью образования более дисперсной системы легкоплавких гидрофобных веществ (ментола, тимола, фенилсалицилата) предпочтительна рекристаллизация из расплава при измельчении с дисперсной средой, взятой в количестве 50 % от массы вещества, а не растворение в этаноле с последующей кристаллизацией и образованием суспензии конденсационным методом.

Упаковка, оформление к отпуску и хранение суспензий. Суспензии упаковывают во флаконы аналогично другим лекарственным формам с жидкой дисперсной средой, оформляют этикетками «Микстура» или «Наружное» с обязательной предупредительной Надписью или дополнительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте» и др. Срок хранения водных суспензий, изготовленных в аптеке, не более трех суток, если нет других указаний в нормативных документах.

Контроль качества. На всех стадиях изготовления препарату оценивают однородность пульпы, цвет, запах суспензии, отсуг_ ствие механических включений, однородность частиц дисперсной фазы и равномерность их распределения по всему объему (массе) суспензии, соответствие выписанному объему или массе. После изготовления препарата выписывается паспорт письменного контроля.

Специфическим показателем суспензий является ресуспенди- руемость. При наличии осадка суспензия должна восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему препарата при взбалтывании в течение 15 — 20 с после 24 ч хранения и за 40 — 60 с после 3 сут хранения.

Размер частиц дисперсной фазы определяют методом микроскопии. Он не должен превышать величин, указанных в нормативных документах (ФС, ВФС и др.).

При отпуске препарата из аптеки проверяют правильность паспорта письменного контроля, качество упаковки, укупорки, правильность оформления, наличие рецепта (сигнатуры — в случае присутствия этанола) и др.

<< | >>
Источник: Краснюк И.И.. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / И. И. Краснюк, Г. В. Михайлова, Е.Т. Чижова; Под ред. И. И. Краснюка и Г. В. Михайловой. — М.: Издательский центр«Академия»,2004. — 464 с.. 2004

Еще по теме Технология изготовления суспензий:

  1. Технология изготовления
  2. Технология изготовления
  3. Технология изготовления суппозиториев
  4. 2.2. Роль оценок клинико‑экономической эффективности медицинских технологий в принятии решений о внедрении новых технологий[6]. 2.2.1. Понятие оценки медицинских технологий
  5. Тестостерон (суспензия )
  6. СУСПЕНЗИИ И ЭМУЛЬСИИ (SUSPENSIONES ЕТ EMULSA)
  7. Общая характеристика и классификация суспензий
  8. Глава 17 СУСПЕНЗИИ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
  9. 2.2. Роль оценок клинико-экономической эффективности медицинских технологий в принятии решений о внедрении новых технологий
  10. Изготовление эмульсий
  11. Аптечное изготовление и промышленное производство лекарственных препаратов
  12. Технология лекарственных форм как наука. Значение лекарственного лечения. Задачи технологии лекарственных форм
  13. Изготовление мазей в аптеке
  14. Изготовление офтальмологических растворов
  15. Краснюк И.И.. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / И. И. Краснюк, Г. В. Михайлова, Е.Т. Чижова; Под ред. И. И. Краснюка и Г. В. Михайловой. — М.: Издательский центр«Академия»,2004. — 464 с., 2004
  16. Глава 12. ИЗГОТОВЛЕНИЕ МИКСТУР С ПОМОЩЬЮ БЮРЕТОЧНОЙ СИСТЕМЫ
  17. Изготовление растворов высокомолекулярных веществ в аптеке
  18. Изготовление порошков
  19. Изготовление растворов защищенных коллоидов в аптеке