<<
>>

7.1. Влияние биофармацевтических факторов

Физико-химическое состояние лекарственных веществ

В научной литературе опубликованы результаты многочис­ленных исследований по влиянию физико-химического состо­яния лекарственных веществ на процессы абсорбции из мазей, а следовательно, и на терапевтическое действие лекарствен­ных веществ.

Доказано, что применение лекарственных препаратов в виде солей, оснований и кислот (простая химическая модифи­кация), проводит к различным результатам, не смотря на то, что ответственность за фармакологический эффект (часть мо­лекулы) была полностью сохранена.

В терапии различных дерматологических заболеваний час­то назначаются мази, в состав которых входят местные обез­боливающие анестетики, например, лидокаин. Однако произ­водители могут ввести его либо в виде основания, либо в виде соли - лидокаина гидрохлорида. Биофармацевтическими ис­следованиями доказано, что лидокаин, введёный в мазь в виде основания, оказывает более сильное и длительное действие [205].

При исследовании мазей с тимолом и гваяколом, показано, что они с большей скоростью высвобождаются из мазей, чем их силиконовые и диметилсилильные производные. На ско­рость диффузии метилсилильных производных фенола и кре­зола из мазей оказывало влияние положение метильной груп­пы в кольце; она снижалась при применении последовательно пара-, мета-, ортопроизводных [222]. Гидрохлориды эфедрина и этилэфедрина обладают большей скоростью всасывания че­рез кожу по сравнению с гидрохлоридом норэфедрина и мети- лэфедрина [206].

Многие лекарственные вещества способны образовы­вать полиморфные структуры, которые отличаются относи­тельной плотностью, кристаллографическими параметра­ми, показателями рефракции, ИК-спектрометрическими и другими характеристиками и в разной степени обуславлива­ют бионеэквивалентность лекарства. Разные полиморфные модификации лекарственных веществ могут образовывать в разной степени гидраты или сольваты в зависимости от природы растворителя. Влияние полиморфизма на способ­ность к образованию сольватов и далее на биологическую доступность лекарственных веществ огромно. Например, эритромицин может образовывать три модификации: две кристаллические и одну аморфную. По три полиморфных модификации образуют метилпреднизалон, хлорамфенико- ла пальмитат, стрептоцид, сульфаметомидин. Тетрациклин образует четыре полиморфных формы, из которых наиболее активной является аморфная форма [173].

При приготовлении мазей необходимо учитывать, что поли­морфные превращения лекарственных веществ возможны при их нагревании, растворении, кристаллизации, в результате ме­ханической обработки и под влияние других факторов [178].

Многими исследователями установлено, что кортикостеро­иды, сульфаниламиды, салициловая кислота, хлорамфеникола пальмитат быстрее и в больших количествах высвобождаются из мазей и всасываются через кожу, будучи диспергированны­ми до микрокристаллического или микронизированного со­стояния [47, 137].

С учетом данного фактора при создании новых мазей по­является возможность снижения дозировки лекарственных ве­ществ с сохранением необходимого терапевтического эффекта последних.

Применение микронизированных ароматических аминов позволило вдвое уменьшить их дозировку в мазях при одина­ковом терапевтическом эффекте. Как терапевтически равно­ценные можно рассматривать только те суспензионные мази, в которых в момент применения при одинаковой концентрации лекарственного вещества в равных количествах основы нахо­дятся частицы лекарственного вещества одинаковой величи­ны. Изменение размера частиц во время продолжительного хранения можно предупредить или уменьшить, правильно по­добрав основу.

Влияние фактора дисперсности на степень высвобождения левомицетина и норсульфазола из мазей, независимо от типа мазевой основы, иллюстрируют экспериментальные данные, представленные в таблице 3.

Таблица 3. Влияние дисперсности левомицетина и норсульфазола

на степень их высвобождения из мази

Величина частиц,мм Вазелиновая основа Эмульсионная

основа

МЦ - гель
А Б А 1 Б~ А | Б
Левомицетин
0,16 19,1±0,3 59,97 27,4 0,2 86,04 28,7±0,3 90,12
0,08 22,2±0,2 69,71 29,7 0,5 93,26 29,3±0,3 Чім
0,04 23,9±0,3 75,05 32,2 0,4 100,11 31,7±0,3 99,53
Микронизиро- ванная форма 24,7±0,3 - 33,4 0,2 - 38,1±0,2 -
Норсульфазол
0,16 14,3±0,3 44,90 15,1±0,3 47,41 17,4±0,2 54,64
0,08 15,2±0,4 47,73 16,9±0,3 53,07 19,2±0,4 60,20
0,04 16,9±0,3 53,07 18,6±0,2 58,40 20,7±0,3

Примечание. А - диаметр зоны; Б-площадь зоны торможения рос­та тест микроба через 24 часа, мм2;


Сравнительными исследованиями методами in vivo дока­зано, что с повышением дисперсности частиц увеличивается способность вещества диффундировать из носителя, а значит, увеличивается и его концентрация на границе мазь - кожный покров [137,174].

Некоторыми авторами доказана зависимость высвобожде­ния лекарственных веществ из мазей от формы частиц [47].

На терапевтическую активность в мазях влияет способность лекарственных веществ образовывать сольваты, гидраты, ко­торые приводят к её увеличению или уменьшению, например, производные эстрадиола и андрогенов, моногидраты гидрохло­рида тиамина [216].

В мазях с растворённым лекарственным веществом очень важным фактором является степень его диссоциации. Через биомембраны проникают только недиссоциированные моле­кулы. Диссоциацию можно приостановить, например, в гид­рогелях и гидрокремах регулировкой pH их основ.

Предпосылки для абсорбции есть у олеофильных лекарс­твенных веществ с молекулами средней величины в недиссо- циированном состоянии. На стационарную и псевдостацио- нарную диффузию влияют не только свойства лекарственного

вещества, но и свойства системы лекарственное вещество - ос­нова-роговой слой [122, 214].

Процесс всасывания складывается из следующих стадий [104]:

- растворение лекарственного вещества в основе;

- диффузия лекарственных веществ на границе нанесения слоя мази;

-


проникновение лекарственного вещества в кожу.

Коэффициент диффузии лекарственного вещества зависит от величины его молекул и от среды, в которой они движутся. Зависимость от величины молекул определяется уравнением:

Е>=М1/2к

где Б - коэффициент диффузии;

М - молекулярная масса лекарственного вещества;

к - константа.

Виду того, что зависимость коэффициента диффузии от молекулярной массы характерна для веществ с аналогичной структурой и в одинаковой среде, то их коэффициенты диф­фузии приблизительно равны. Для лекарственных веществ в роговом слое коэффициенты составляют порядка 10'12см2/с, в более глубоких слоях эпидермы и дермиса - около 10‘7см2/с, в мазевых и кремовых основах - от 10Л до 10"8см2/с (на него оказывает влияние, например, вязкость основы). Минималь­ный коэффициент диффузии в роговом слое объясняет, поче­му проникновение через него является наиболее медленным и определяющим действие для скорости абсорбции лекарствен­ных веществ, нанесённых на неповреждённую кожу. В данном случае на него действуют лекарственные вещества или другие компоненты мази и кремов, изменяющие структуру рогового слоя [57,101,104,190,194].

Важной величиной, влияющей непосредственно на ско­рость абсорбции, является концентрация растворённого ле­карственного вещества в мази. Доказано, что максимально достигаемая концентрация равна насыщенной концентрации лекарственного вещества в основе.

На степень высвобождения лекарственных веществ из ма­зей заметное влияние оказывают их сродство к воде или маслу (фильность) и природа носителя. Опытами на моделях было установлено, что высвобождение как первое действие при аб­сорбции, находится в корреляции не с концентрацией раство­ренного вещества и не с её распределительным коэффициен­том между основой и водой, а с «производным» этих обеих величин. Очень хорошая растворимость лекарственного ве­щества в основе при несоответствующем распределительном коэффициенте «основа / вода» тормозит высвобождение.

Лекарственное вещество «неохотно» высвобождается из среды, с которой имеет большее сродство, в другую среду, сродство с которой у него значительно меньше. Распредели­тельный коэффициент лекарственного вещества между рого­вым слоем и основой трудно рассчитать, поэтому часто при вычислении распределительный коэффициент моделярной системы заменяют органическим растворителем, в качестве которого используется эфир; эфир, насыщенный водой; бензин и др. Хорошая способность абсорбироваться наблюдается у веществ с распределительным коэффициентом «масло/вода», равным 1, то есть у веществ, которые приблизительно одина­ково растворимы как в маслах, так и в воде.

Вещества, плохо растворимые и нерастворимые в воде (норсульфазол, левомицетин, тетрациклин, анестезин и дру­гие), слабее высвобождаются из гидрофобных мазевых основ по сравнению с гидрофильными. Степень высвобождения указанных веществ нарастает с увеличением гидрофильное™ основы. Исключение составляет анестезин, который обладая большим сродством с маслом, диффундирует из эмульсионной основы типа м/в несколько хуже, нежели из эмульсии типа в/м. Вещества, растворимые в воде (неомицина сульфат ), высво­бождаются лучше из гидрофильных основ, чем из гидрофоб­ных и эмульсионных типа в/м [179].

Таким образом, влияние лекарственного вещества на аб­сорбцию, растворимость необходимо рассматривать во взаи­мосвязи с характером основы.

Природа носителя лекарственных веществ в мазях

Применение тонких, высокочувствительных методов ана­лиза лекарств (газо-жидкостной и тонкослойной хроматогра­фии, дифференциально-термического анализа, различных ви­дов спектрофотометрии и т д.) на всех этапах их изготовления и хранения, тщательные биофармацевтические исследования уже в настоящее время позволили установить самые тонкие взаимоотношения в системе лекарственное вещество - вспо­могательное вещество, зависящее как от вполне очевидных причин (химического состава, температуры, присутствия вла­ги и т д.), так и от не вполне ясных [172, 176].

Нельзя провести четкой границы между действующим ве­ществом и вспомогательным веществом в лекарственной фор­ме, и поэтому современная фармацевтическая наука выдвига­ет требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств. Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усилению, изменению лечебного эффекта или пол­ной потере лечебного действия лекарственного вещества.

Основа в мазях может вступать в сложное взаимодействие с введённым в её состав лекарственным веществом, повышая или понижая его стабильность, способствуя или препятствуя его отдаче и всасыванию, усиливая или ослабляя его фармако­логическое и терапевтическое действие, а также в значитель­ной степени влияя на проявление разнообразных побочных эффектов лекарственного вещества. Следовательно, мазевая основа представляет собой важнейший промежуточный (свя­зывающий) компонент двух взаимно реагирующих составля­ющих: лекарственное вещество - организм [178].

Ни в одной другой лекарственной форме роль основы в те­рапии не является столь определяющей, как в мазях. Мазевая основа оказывает колоссальное влияние на состояние, ответ­ную реакцию, свойства и течение патологического процесса того участка кожи или слизистой, на которую она была нане­сена.

Неквалифицированно подобранная основа (недостаточно хорошо высвобождающая лекарственное вещество) в сочета­нии с хорошо всасывающимся антибиотиком вместо помощи больному может нанести большой вред, ибо недостаточно эф­фективно высвобождающийся антибиотик, поступая в кровь и ткани, не обеспечит соответствующий терапевтический уро­вень, что приведёт к появлению резистентных к нему микроор­ганизмов. И наоборот, применение эффективных стабильных абсорбционных основ с плохо высвобождающимся антибио­тиком с целью оказания резорбтивного действия также может привести к нежелательным результатам: отсутствию необхо­димого терапевтического эффекта и развитию побочных реак­ций. Применение подобных мазей с повышенным ми дозами антибиотиков вряд ли можно признать целесообразным.

В то же время оптимальное сочетание носителя и лекарс­твенной субстанции с учётом назначения мази (местное или системное действие) может при использовании минимальных доз антибиотика или другого действующего вещества обеспе­чить стойкий и необходимый эффект при минимальном побоч­ном действии.

Только благодаря оптимальному выбору основы для мази можно в значительной степени управлять уровнем терапевти­ческого эффекта, поэтому при разработке их является научное обоснование вида основы — носителя [8, 20, 21, 115, 118]

Многие научные работы посвящёны изучению влияния вспомогательных веществ в мягких лекарственных формах, где особое внимание уделяется мазевым основам. Так, изучалось влияние вида основы на фармакокинетику лекарственных ве­ществ в мазях и суппозиториях с натрия салицилатом, кислотой ацетилсалициловой, норсульфазолом, эфедрина гидрохлори­дом, изониазидом, ПАСК, фтивазидом, фуразолидоном, бутади­еном и др. [18,27, 38,114, 119,196].

В связи с производством новых основ и новых вспомога­тельных веществ изменилось представление о терапевтичес­ком действии мазей. Применение новых эмульсионных основ обеспечивает более лёгкую диффузию лекарственного вещес­тва через кожу и расширяет возможности введения многих ле­карственных веществ как в масляную, так и в водную фазы, значительно усиливая их резорбцию и абсорбцию. Установле­но, что при накожном нанесении биодоступность лекарствен­ных веществ выше, если используются основы гидрофильные и эмульсионного типа м/в, а не гидрофобные, жировые или эмульсионные типа в/м.

По признаку высвобождения и всасывания лекарственных веществ мазевые основы можно расположить в таком порядке: растворы и гели гидрофильных ВМС — эмульсионные основы типа м/в - эмульсионные основы типа в/м - абсорбционные основы - гидрофобные основы. Однако абсорбция лекарс­твенных веществ, как показано многими исследованиями, не всегда коррелирует с их диффузией из мазей.

Доказано, что мази с витаминами А, С, многими сульфани­ламидами, резорцином, левомицетином и другими антибиоти­ками более эффективны на основах, являющихся гелями по- лиэтиленоксида и других ВМС, чем на жировых основах [120, 128, 116,137, 197].].

Эзерин, тестостерон лучше всасываются из мазей на эмуль­сионной основе типа в/м по сравнению с гелями и эмульсия­ми типа м/в. Кислота салициловая, никотинаты, флюкортолон более интенсивно всасываются из мазей на эмульсионных ос­новах типа м/в, вазелине и хуже - на основе гидрогелей ПЭО [218].

Малоэффективны мази йода, цинка оксида на гидрофиль­ных основах по сравнению с мазями на жировой основе, а мазь

с синаларом на основе ПЭО практически не обладает терапев­тическим действием. Мазь Меркурия амидохлорида одинаково активна как на гидрофильной, так и на гидрофобной основах [224].

При изучении влияния абсорбционной основы методом in vitro, предложенной ХНИХФИ, на динамику высвобождения сульфапиридазина натрия и гидрокортизона ацетата из глаз­ных мазей, установлено, что она обеспечивает максимальный выход лекарственных препаратов и продолжительное нахож­дение их в тканях и жидкостях передней камеры глаза [109].

Доказано, что мази, приготовленные на вазелине, оказы­вают поверхностное действие, так как вазелин плохо прони­кает в кожу и преграждает доступ лекарственного вещества к тканям (мази сульфаниламидов, фенолов, антибиотиков и др.). Например, серная мазь, приготовленная на эмульсионной ос­нове, обладает высокими терапевтическими свойствами, по сравнению с мазью, приготовленной на вазелине, что доказано в опытах in vitro [40, 178,183]..

Замена вазелин - ланолиновой основы на полиэтиленгли- колевую в комбинированной мази «Левосин» позволила в 20 — 80 раз повысить её антимикробное действие. В этой мази ис­пользован потенцирующий эффект полиэтиленгликоля - 400 на левомицетин. Оказалось, что при растворении левомицети- на в ПЭГ — 400, чувствительность различных микроорганиз­мов к нему возрастает (стафилококков Вуда и сенной палочки в 62 раза; брюшнотифозных, патогенных кишечных палочек и дизентерийный бактерий - в 8 раз). Антимикробный спектр других антибиотиков при применении подобных основ также возрастает, за исключением пенициллина [18].

На высвобождение и биодоступность лекарственных ве­ществ в мягких лекарственных формах влияют солюбилиза­торы и вязкость основ. Так, некоторые вспомогательные ве­щества способствуют образованию полиморфных структур лекарственных веществ, что обуславливает их бионеэквива­лентность. В последнее время в составе мазей всё чаще ис­пользуются поверхностно — активные вещества. Результаты исследований показали, что образованию наиболее активной полиморфной формы метилпреднизолона способствует твин

- 80. При использовании поливинилпирролидона и желатина в составе мазей образуются высокоактивные в терапевтичес­ком плане полиморфные формы новобиоцина и сульфатиазо- ла. Стабильная и терапевтически высокоэффективная форма сульфатиазола образуется в присутствии метилцеллюлозы, а растворы желатина замедляют переход активной формы суль­фатиазола в неактивную [217].

Экспериментальными исследованиями установлено, что введение ПАВ в состав мазей позволяет иногда в несколько раз уменьшить дозу лекарственного препарата

Мази, приготовленные на основах, содержащих ПАВ, на­пример 2% мазь кислоты борной и 5% мази серы и кислоты салициловой - на консистентной эмульсионной основе вода

— вазелин, проявляют такую же активность, как и соответс­твующие 10% мази на вазелине. Мазь тримекаина на основе stearoli compositum оказывает в 24 - 60 раз продолжительное местноанестезирующее действие, чем мази на эмульсионных основах типа м/в, в/м и гидрогелях. Кислота борная из мазей на основах с глицерина моностеаратом высвобождается в ко­личествах в 50 раз больших, чем из мазей на основах с холес- теролом [207].

В опытах in vitro методом равновесного диализа через по­лупроницаемую мембрану проведена сравнительная оценка использования мазевых композиций и подбора концентрации ГЭСК. Установлено, что наиболее оптимальной для разрабаты­ваемой мази явилась основа, состоящая из сплава ПЭО - 400 и ПЭО - 1500, а количественное содержание ГЭСК составило 1% [114].

При разработке дерматологической мази с двухфазным экс­трактом тополя черного почек при определении биологичес­кой доступности использован метод прямой диффузии в 2% агаровый гель, содержащий в качестве индикатора раствор железа (III) хлорида. Количество высвободившейся суммы действующих веществ из мазей определяли по диаметру зоны окраски с индикатором. При анализе степени высвобождения флаваноидов из образцов мазей на различных композициях установлено, что максимальная степень высвобождения дейс­твующих веществ в модельных опытах in vitro обеспечивает мазевая основа, представляющая собой сплав ПЭГ — 400 и ПЭГ - 1500, которую можно считать наиболее оптимальной [115,120128,129]. Сплав ПЭГ - 400 и ПЭГ - 1500 оказался перспективным и при разработке мази, содержащей в своем составе липосомы метранидазола и масляный экстракт из Там- буканской грязи, что было доказано исследованиями скорости и полноты высвобождения препаратов из мазей методом диа­лиза через полупроницаемую мембрану [116, 167].

Резорбция лекарственных препаратов из мазей значитель­но возрастает при введении в их состав веществ резко уси­ливающих проницаемость кожи. Этот эффект используется при создании мазей резорбтивного действия, при нанесении которых на кожу в крови создается высокая терапевтическая концентрация лекарственного вещества. Такие вещества отно­сятся к усилителям проницаемости кожи (УПК). УПК пред­ставляют собой низкомолекулярные органические вещества, обычно бифильные, вводимые в мази, либо наносимые на кожу до наложения мази, проникающие внутрь кожи и вызы­вающие в ней обратимое уменьшение сопротивления лекарс­твенных веществ, поступающему из мазей. УПК не должны быть общетоксичными, не должны вызывать местно-раздра­жающего эффекта немедленно действовать по поступлению в кожу, должны быть химически и физически совместимыми с лекарственными веществами другими ингредиентами мази. Защитная функция кожи должны полностью восстанавливать­ся после удаления мази с УПК. Резорбция лекарственных ве­ществ из мазей при введении УПК возрастает за счет размяг­чения склейки клеток эпидермиса, и открытие, таким образом, новых путей для проникновения лекарственных веществ через эпидермис [26].

Давно известен и хорошо изучен УПК диметилсульфок- сид, представитель классов биполярных веществ. В отличие от него, обладающего такими негативными свойствами как летучесть, химическая нестойкость и разложение до диметил- сульфида, в настоящее время все чаще используется в мазях п-децилметилсульфоксид, который не обладает многими недо­статками своего низшего гомолога, хотя его эффект зависит от концентрациих [209,210].

Среди другихбиполярныхУПКприменяютсяпирролидон-2, N-метилпирролидон-2 и другие. Они менее активны, чем ди- метилсульфоксид, но лишены многих его недостатков, напри­мер, этанол, 1,2-пропиленгликоль, додеканол-1, олигомерные полиэтиленгликоли, додецилкапролактам-2 (Азон) [26, 33].

Таким образом, в мягких лекарственных формах тип осно­вы, её реологические свойства, наличие ПАВ и растворителей оказывают влияние на процесс всасывания.

Согласно биофармацевтическим и фармакокинетическим показателям вспомогательные вещества должны обеспечи­вать всю гамму фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы обеспечить современные требования фарма­котерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только затем к формообразованию. Такой подход к основам и другим вспомогательным веществам, используемым в мазях, позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать или даже пол­ностью устранять побочное действие лекарства. Научно обос­нованное использование вспомогательных веществ лежит в основе создания новых мягких лекарственных препаратов за­данного типа и направления: дерматологических, ректальных, вагинальных, интраназальных и др.

Влияние особенностей технологического процесса

В настоящее время доказано, что способ получения лекарс­твенных форм во многом определяет стабильность лекарствен­ного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания, и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность [182].

На эффективность мазей влияет способ их приготовления, например, введение в основу лекарственного вещества, поря­док смешивания компонентов, использование различной аппа­ратуры на стадиях приготовления мази, использование различ­ных температурных режимов в технологическом процессе и Т.д.

Так, например, количество салициловой кислоты, высво­бождающейся из мази, увеличивается в случае смешивания ее с готовой консистентной эмульсионной основой, а не с каким- либо из компонентов. Кроме того, скорость высвобождения кислоты салициловой из мази выше в случае смешивания ее с основой при комнатной температуре, чем при температуре плавления основы. Высвобождение кислоты салициловой уве­личивается, если она предварительно растворяется в основе, а не вводится в основу суспензионным способом [203,213].

Грецким В.М. доказано, что введение растворимых суль­фаниламидов в водную фазу эмульсионных основ типа вода — масло приводит к уменьшению антибактериальной актив­ности мазей по сравнению с мазями, полученными путем сме­шивания препаратов с готовой основой [47].

В настоящее время проводятся обширные исследования влияния на фармакологическую активность мазей лекарствен­ных препаратов, назначаемых одновременно, влияние гипере­мии, влияние облучения, наличие окклюзионной повязки и пр. [38, 137].

Таким образом, фармакокинетическая активность вновь разрабатываемых мазей должна соответствовать цели ее на­значения, достичь которую возможно только на основе всес­торонних глубоких экспериментальных исследований зависи­мости действия мази от различных фактов.

<< | >>
Источник: Лежнева Л.П., Никитина Н.В.. Мази - достижения и перспективы развития. Пятигорск: РИА-КМВ,2012.- 188 с.. 2012
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме 7.1. Влияние биофармацевтических факторов:

  1. РЕФЕРАТ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ РЕБЕНКА И ВЛИЯНИЕ НА НЕГО ФАКТОРОВ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ2000, 2000
  2. Глава 2. ФАКТОРЫ ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА СОЦИАЛЬНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
  3. Эозинофильные хемотаксические факторы при аллергии и астме. Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии (ЭХФ-А)
  4. Влияние на простату
  5. Влияние на почки
  6. ВЛИЯНИЕ ЛУНЫ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА
  7. Влияние на печень
  8. Влияние на клеточную регуляцию и дифференциацию
  9. Влияние на сердечные аритмии
  10. Влияние на тиоловые группы
  11. ВЛИЯНИЕ СЕРОТОНИНА НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
  12. ВЛИЯНИЕ ЖЕСТКОСТИ НА ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА
  13. Влияние на дыхательную систему
  14. ВЛИЯНИЕ СЕРОТОНИНА НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ