<<
>>

12.1. Антибиотики с азетидиновым ядром (Р-лактамиды)

Пенициллины

В основе строения природных и синтетических пенициллинов лежит 6-ами- нопенициллановая кислота (6-АПК), в структуру которой входят два конденсированных гетероцикла — азетидиновый и тиазолидиновый, имеющие общий атом азота:


В молекуле пенициллина три асимметрических атома углерода — 3-, 5-, 6-й.

Механизм действия пенициллинов связан с ингибированием биосинтеза белков клеточных стенок грамположительных бактерий (стрептококков, стафилококков, пневмококков). При этом происходит дезактивация клеточной транспептидазы, катализирующей поперечное сшивание белков. Фермент ошибочно принимает структуру пенициллина за дипептиды, составленные из а-ами- нокислот — серина, цистеина и валина:


Развитие резистенции к пенициллинам связано с синтезом микроорганизмами фермента пенициллиназы, катализирующей раскрытие лактамного цикла пенициллинов. При этом пенициллины превращаются из производных 6-аминопенициллановой кислоты в производные пенициллоиновой кислоты. Аналогичное раскрытие цикла происходит под действием кислот, что делает невозможным пероральное применение пенициллина:

Из природных пенициллинов наименьшую токсичность проявляет бензил- пенициллин. В настоящее время синтезированы и широко применяются полу- синтетические пенициллины, устойчивые к действию кислот и лактамаз. Среди них в первую очередь следует упомянуть феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин.

Некоторые (}-лактамные антибиотики, полученные полусинтетическим путем (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, метициллин, новые поколения цефалоспоринов) устойчивы в отношении Р-лактамаз и действуют на штаммы резистентных микроорганизмов.


В последнее время созданы специфические ингибиторы Р-лактамаз (клаву- лановая кислота, сульбактам):

Эти соединения, подобно р-лактамным антибиотикам, содержат лактамное кольцо и способны необратимо ингибировать Р-лактамазы. При этом сами ингибиторы Р-лактамаз обладают весьма слабой антимикробной активностью. Но при сочетании их с антибиотиками создают условия для проявления антимикробных свойств. Комбинированное применение их с антибиотиками повышает устойчивость и активность последних. Применение ингибиторов Р-лак-

тамаз позволило создать ряд высокоэффективных комбинированных антибиотических препаратов (уназин, аугметин, тазомицин и др.).

Получение.

Пенициллины могут быть выделены из природных материалов биосинтетически или комбинацией методов биологического и химического синтеза.


При промышленном производстве пенициллинов сначала получают амино- пенициллановую кислоту из культуры плесневого гриба Penicillium chrysogenum или Penicillium notatum, а затем микробиологическим или химическим способом проводят ацилирование аминогруппы карбоновой кислотой или ее хло- рангидридом:

При биосинтезе пенициллинов в питательную среду добавляют вещества- «предшественники», которые используются плесневым грибом для замещения атома водорода в аминогруппе молекул пенициллинов. В частности, при производстве бензилпенициллина предшественником служит фенилуксуеная кислота или ее производные, для биосинтеза феноксиметилпенициллина — фе- ноксиуксусная кислота и т.д. Однако не любой радикал может быть введен в молекулу пенициллинов таким способом.

Исследование биосинтеза пенициллина с помощью меченых атомов позволило установить, что формирование молекулы осуществляется за счет содержащихся в питательной среде аминокислот (цистеина, валина) и соответствующих веществ-«предшественников».

Среди фармакопейных препаратов рассмотрим лишь некоторые (табл. 12.1).

Определение подлинности. Одной из реакций определения подлинности пенициллинов является щелочной гидролиз в присутствии гидроксиламина с последующим образованием окрашенных гидроксаматов меди или железа вероятного строения:

R-HN


Подлинность отдельных препаратов пенициллинов устанавливают, используя УФ- и ИК-спектрофотометрию.

Все препараты являются оптически активными, поэтому для определения их подлинности можно использовать поляриметрию. Таким образом, пени- циллины могут быть идентифицированы по удельному вращению поляризованного света.

Отличить препараты пенициллинов можно по различной окраске аурино- вых красителей, образующихся при взаимодействии с хромотроповой кисло
той продуктов распада замещенной пенициллоиновой кислоты — замещенной пенальдиновой кислоты:

H2SOrowspan=2 align=left>
Количественное определение. Для количественного определения суммы пе- нициллинов применяют обратное йодометрическое титрование продуктов их щелочного гидролиза. Сущность метода сводится к следующим процессам:

R-C-N-C-СГ +2HI I ОН СООН

сн3

H03s I сн3

— ? +6HI

я*

H2N СООН



Как видно из приведенных реакций, на 1 моль пенициллина требуется 4 моля молекулярного йода.


Количественное определение бензилпенициллина проводят гравиметрическим методом по соли с N-этилпиперидином:

Феноксиметилпенициллин количественно определяют спектрофотометрически в 5 % растворе Na2C03 (Xmax = 268 нм).

Для количественного определения пенициллинов может быть использован фотоколориметрический метод с применением окрашенных гидроксаматов.

Цефалоспорины


В молекуле цефалоспоринов р-лактамное кольцо конденсировано с шестичленным тиазиновым циклом:

В зависимости от природы радикалов R1 и R2 меняется структура, а значит, и биологическая активность антибиотика. Поскольку в отличие от пеницил- линов возможно варьирование заместителей не только по 7-аминогруппе, но и в положении СЗ, круг создаваемых ЛС этой группы оказывается значительно шире. Перечень некоторых цефалоспоринов с указанием радикалов R1 и R2 представлен в табл. 12.1.

Цефалоспорины, подобно пенициллинам, ингибируют транспептидазу белковой молекулы, участвующей в формировании структуры клеточной мембраны патогенных бактерий. Некоторые из них действуют как на грамположитель- ные, так и на грамотрицательные бактерии. Таким образом, спектр действия ряда цефалоспоринов существенно шире по сравнению с пенициллинами. Эти препараты значительно более устойчивы к р-лактамазам, чем пенициллины.

Исходя из структуры, спектра действия и устойчивости к р-лактамазам, цефалоспорины могут быть разделены на четыре группы.

1. Цефалоспорины первого поколения — цефалоридин, цефалотин, цефа- лопирин, цефрадин, цефазолин, цефалоклор, цефадроксил. Основной особенностью цефалоспоринов первого поколения является их высокая антистафи- лококковая активность, в том числе против устойчивых к бензилпенициллину штаммов, в отношении всех видов стрептококков (за исключением энтерококков), гонококков.

2. Цефалоспорины второго поколения — цефуроксим, цефаклор, цефоти- ам, цефсулодин, цефетамет и некоторые другие. Цефалоспорины второго поколения также обладают высокой антистафилококковой активностью, в том числе в отношении пенициллоустойчивых штаммов. Они высокоактивны также в отношении Е. coli, простейших.

3. Цефалоспорины третьего поколения — цефотаксим, цефоперазон, цеф- триаксон, цефтазидим, цефодизим, цефамет и некоторые другие. Эти антибиотики обладают более широким спектром действия, чем цефалоспорины первого и второго поколений, и большей активностью в отношении грамотрица- тельных бактерий. Они оказывают ингибирующее действие на продуцентов пенициллиназ и цефалоспориназ.

4. Цефалоспорины четвертого поколения — цефпиром, цефепим — имеют особые отличия. Подобно цефалоспоринам второго и третьего поколений, они обладают устойчивостью к плазмидным р-лактамазам грамотрицательных бактерий, но кроме того, они устойчивы к действию хромосомных р-лактамаз и, в отличие от других цефалоспоринов, проявляют высокую активность практически в отношении всех анаэробных бактерий, а также бактероидов. В отношении грамположительных микроорганизмов они несколько менее активны, чем цефалоспорины первого поколения, и не превышают по активности действие цефалоспоринов третьего поколения на грамотрицательные микроорганизмы, но устойчивость по отношению к инактивации р-лактамазами и высокая эффективность в отношении анаэробов является их уникальной особенностью.

Цефалоспорины значительно реже, чем пенициллины, вызывают побочное действие аллергического характера, имеют низкую токсичность.

Получение. Цефалоспорин С получают ферментативным путем; его активность невелика и практического применения он не нашел, однако является источником получения аминоцефалоспорановой кислоты, используемой для последующего синтеза полусинтетических цефалоспоринов.

Природные цефалоспорины являются продуктами метаболизма грибов Cephalosporium salmosynnematum и Cephalosporinum acremonium. В настоящее время используется большое число антибиотиков этой группы не только природных, но и полученных полусинтетическим путем.

Цефалотин и цефалексин — полусинтетические цефалоспорины.

Схему получения цефалоспоринов рассмотрим на примере цефалотина. Полученный ферментативным методом цефалоспорин С окисляют гипохлоритом натрия в присутствии муравьиной кислоты:


соон


Иминолактон легко гидролизуется до 7-аминоцефалоспорановой кислоты (она не может быть получена как аминопенициллановая кислота — ферментативно):


Далее проводят ацилирование кислоты по 7-аминогруппе:


Определение подлинности. Присутствие р-лактамного кольца в молекулах цефалоспоринов позволяет использовать для идентификации окрашенные гид- роксаматы ионов cf-элементов.

Цефалексин может быть обнаружен аналогично алифатическим аминокислотам реакцией с нингидрином или по реакции комплексообразования с ионами меди(Н).

При действии смеси 80 % серной кислоты и 1 % азотной кислоты можно наблюдать в случае цефалексина желтое окрашивание, а цефалотина (натриевой соли) — оливково-зеленое, переходящее в красно-коричневое.

Испытания на чистоту. Присутствие примесей и остаточных количеств растворителей проводят методом ГЖХ.

Количественное определение. Продукты щелочного гидролиза цефалоспоринов окисляют раствором йода.

12.2.

<< | >>
Источник: Глущенко Н. Н.. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плете- невой. — М.: Издательский центр «Академия»,2004. — 384 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме 12.1. Антибиотики с азетидиновым ядром (Р-лактамиды):

  1. Основные (антибиотики выбора) и резервные антибиотик
  2. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ. ТАБЛИЦА 4. ТЕСТ-ОРГАНИЗМЫ И УСЛОВИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ АНТИБИОТИКОВ
  3. МИКРООРГАНИЗМЫ - ПРОДУЦЕНТЫ АНТИБИОТИКОВ
  4. Полиэфирные антибиотики
  5. АНТИБИОТИКИ
  6. Антибиотики макролиды и азалиды
  7. Глава 12 АНТИБИОТИКИ
  8. АНТИБИОТИКИ
  9. Общая характеристика антибиотиков
  10. Глава 2 АКТИВНОСТЬ АНТИБИОТИКОВ
  11. Глава 6. БИОСИНТЕЗ АНТИБИОТИКОВ
  12. Глава 8. ПРИМЕНЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ
  13. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АНТИБИОТИКОВ
  14. Классификация антибиотиков
  15. Антибиотики разные
  16. ПЕПТИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ
  17. Макролидные антибиотики
  18. Тетраценовые антибиотики
  19. АНТИБИОТИКИ
  20. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ МЕТОДОМ ДИФФУЗИИ В АГАРЕ