<<
>>

АЛЬТЕРНАТИВНОСТЬ ПУТЕЙ РЕАКЦИЙ КОНЪЮГАЦИИ ЛЕКАРСТВ В КЛЕТКЕ

Среди ксенобиотиков редко встречаются структуры, которые в живых организмах претерпевают только один тип превращений и тем более в одном участке молекулы. Обычно такие вещества содержат несколько функциональных групп, поэтому подвергаются одновременному действию ферментов на различных участках его молекулы или нескольких ферментов на один участок.

Последний случай особенно интересен в связи с обсуждаемой проблемой, и в котором всегда возникает вопрос почему при наличии значительного числа конъюгационных механизмов, все же предпочтение отдается одному из них? Существует [405], по крайней мере, три фактора, которыми можно объяснить такое явление. На примере синтетических реакций, где в качестве субстратов использовались производные арилуксусной кислоты было показано, что структурные особенности соединений играют более важную роль в процессах глюкуронизации и образования пептидных конъюгатов, чем вид экспериментальных животных. В то же время тип пептидной конъюгации всецело зависит только от вида животных.

Для объяснения преимущественного образования одного из конъюгатов в организме крыс были использованы методические приемы, дающие возможность одновременного определения синтезируемых глюкуроновых и пептидных конъюгатов в опытах in vitro и in vivo. Параллельно оценивались некоторые физико-химические свойства субстратов и их способность связываться с микросомами (участок синтеза глюкуронидов) и митохондриями (участок синтеза пептидных конъюгатов). Данные таких исследований [397] представлены в таблицах 8.17 и 8.18.

Таблица 8.17

Скорости связывания арилуксусных кислот с митохондриями и микросомами

печени крыс и образования в них соответствующих конъюгатов

Субстрат Митохондрии Микросомы in vivo синтез
(кислота) Связывание1 Синтез2 Связывание Синтез
Фенилуксусная 4 89 5 0 Аминокислота
Аминокислота
1 -нафтил уксусная 1 3 10 15 Глюкуроновая

кислота

2-фенилпропионовая 0,1 0 15 14 Глюкуроновая

кислота

Дифенилуксусная 0 0 13,5 28 Глюкуроновая

кислота

Примечание'.

1—р mol/мг белка

2 — п mol продукта за 30 мин.

Таблица 8.18

Содержание в моче кошек и крыс конъюгатов фенолов

Субстрат

(кислота)

рК. Процент ионизации (pH 7,4) Log Я Растворимость в липидах (относительная) in vivo синтез
Фенилуксусная 4,32 99,92 1,43 1,0 Аминокислота
1-нафтилуксусная 4,21 99,93 3,14 51,3 Аминокислота

Глюкуроновая

кислота

2-фенилпропионовая 4,60 99,84 1,93 2,2 Глюкуроновая

кислота

Дифенил уксусная 3,94 99,97 3,09 45,7 Глюкуроновая

кислота

Исходя из таблицы 8.17 следует, что чем выше тропность субстрата к той или иной органелле — тем выше скорости образования соответствующих, что также в достаточной степени согласуется и с опытами in vivo. В то же время отсутствует определенная зависимость между физико-химическими свойствами субстратов и их предпочтительным образованием в конъюгатов организме экспериментальных животных (табл. 8.18).

Не менее сложные взаимоотношения ферментов, образующих глюкурониды и сульфаты в организме. Здесь также значительный вклад в конъюгационные механизмы вносят такие факторы как структура субстрата и вид животного.

Так, например, фенолы выделяются из организма свиней в виде глюкуронидов; сульфатные конъюгаты имеются в незначительных количествах. Около 79 % введенной дозы 2-нафтола экскретируються с мочой свиней в виде 2-нафтилглюкуронида и только 5 % — в виде 2-нафтилсульфата. Если в качестве субстрата используется его изомер, т. е. 1-нафтол, то 53 % его выделяется из организма в виде глюкуронида и 26 % — в виде сульфата. 1-Нафтол конъюгирует с глюкуроновой кислотой в печени и слизистой оболочке кишечника крыс [84].

В целом реакция конъюгации чужеродных соединений с глюкуроновой кислотой — самая распространенная реакция синтеза у млекопитающих. Например, фенилглюкуронид является основным метаболитом фенола в моче у приматов, грызунов, плотоядных, зайцеобразных, рукокрылых и насекомоядных млекопитающих. У кошек, однако, фенол выделяется как сульфатный конъюгат и только менее 1 % введенной дозы в моче присутствует в виде фенилглюкуронида.

При исследовании реакций конъюгации билирубина и 2-ами- нофенола in vitro препаратами печени человека, обезьян, крыс, мышей, кролика, собаки и кошки установлено, что кошки — единственный вид, у которого отсутствует способность образовывать глюкуронид-2-аминофенол, в то время как билирубин конъюгирует с глюкуроновой кислотой. На основании этого сделано предположение, что фермент, участвующий в конъюгации билирубина, не идентичен тому, который катализирует образование 2-аминофенилглюкуронида [84].

О низкой способности ферментов кошек образовывать глю- курониды свидетельствуют опыты in vivo с фенолом, борнеолом, 4-метилоксикумарином, 2-амино-4-нитрофенолом, 8-окси- хинолином и 2-метилоксибензойной кислотой. Оказалось, что в их моче присутствовало лишь незначительное количество конъюгатов, введенных соединений с глюкуроновой кислотой. Фенол, 1- и 2-нафтолы, морфин и 4-ацетамидофенол выделяются из организма кошек почти полностью в виде сульфатных конъюгатов (табл. 8.19). У крыс, наоборот, конъюгация фено лов с глюкуроновой кислотой служит одним из главных путей в метаболическом превращении этих соединений. Таким же об разом гидрохинон, 2,6-диметоксифенол, 2-ацетамидофлуорсн выделяются с мочой кошек в виде сульфатных конъюгатов (12—16 % дозы) и в незначительной степени (около 1—3 % дозы) — в виде глюкуронидов. Однако у кошек не все фенолы плохо конъюгируют с глюкуроновой кислотой. В частности, у них в большом количестве образуются глюкуроновые конъю гаты фенолфталеина. Так, при внутрибрюшинном введении

Содержание в моче кошек и крыс конъюгатов фенолов
Доза соединения Метаболит, выделившийся
Соединение в моче через 24 ч, с мочой, %
% глкжуронид сульфат другие

Кошки
Фенол (в/б) 63 1 88 12
Фенол

(перорально)

49 1 97 2
1-нафтол 91 1 98 0
2-нафтол 73 3 98 0
Морфин 88 Не

обнаружено

71 28
Фенацетин 56 3 86 11
к рысы
Фенол 95 44 55 0
1-нафтол 59 47 53 0
2-нафтол 86 52 48 0
Морфин 72 57 Не

обнаружено

43
Фенацетин 58 24 72 4

фенолфталеина через 24 ч в моче у кошек обнаружено 60 % глюкуроновых и 40 % сульфатных конъюгатов.

Какие же биологические последствия угрожают семейству кошачьих из-за того, что они плохо конъюгируют некоторые ксенобиотики с глюкуроновой кислотой? Известно, например, что определенные фенолы более токсичны для кошек, чем для крыс, кроликов и морских свинок. Если процессы глюкуроно- ной конъюгации таких фенолов очень сильно ограничены у кошачьих, то последние в значительной степени будут зависеть от другого конъюгационного механизма — сульфирования который, по-видимому, является одним из возможных механизмов адаптации этих животных к окружающей среде. Вероятно,

видовые различия, обнаруженные в процессе глюкуронизации у кошачьих, также связаны с образом жизни и особенно с пищей. Кошачьи, как истинные плотоядные, поедают очень мало растительной пищи, и в их организме образуется намного меньше фенолов, чем у травоядных.

Если молекула имеет две или более функциональные группы, то обычно конъюгирует только одна группа. Например, у кроликов napa-оксибензойная кислота образует конъюгаты с глицином или глюкуроновой кислотой по карбоксильной группе или с глюкуроновой кислотой или сульфатом по гидроксильной группе, хотя у собак выделяется небольшое количество диглюкуронида. Двойные конъюгаты образуются легче, если конъюгация по одной функциональной группе не увеличивает полярность молекулы настолько, чтобы вызвать быстрое выделение. Ацетамидофенолы и оксианизолы, например, снова конъюгируются с глюкуроновой кислотой или сульфатом. Если предотвратить быстрое выделение конъюгата почками, то дальнейшая конъюгация более вероятна; перфузия изолированной печени крысы нитрокатехолсульфатом сопровождается образованием двойного конъюгата — 2-глюкуронозидо-5-нит- рофенилсульфата [74].

Тетрабромфенолфталеин обычно образует и с глюкуроновой кислотой, и с глутатионом двойной конъюгат, который у крыс выделяется в желчь. Морфин-3,6-диглюкуронид является при мером двойной конъюгации с одним и тем же гликоном.

Если гидроксильная группа субстрата находится у ассимет ричного атома углерода, например, оксазепам, то такой прела рат представляет собой как R-, так и S-форму. В этом случае R-оксазепам образует глюкурониды и этот процесс катализиру ется как UGT1A9, так и UGT2B7. В образовании глюкуронидои S-оксазепама участие принимает UGT2B15. Представленные результаты свидетельствуют о том, что субстратная специфи чность UGT, а возможно и других синтетаз, зависит не только от структуры атакуемого вещества, но и от положения акцепти рующей группы в одном и том же соединении.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме АЛЬТЕРНАТИВНОСТЬ ПУТЕЙ РЕАКЦИЙ КОНЪЮГАЦИИ ЛЕКАРСТВ В КЛЕТКЕ:

  1. ФЕРМЕНТЫ, КАТАЛИЗИРУЮЩИЕ РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ ЛЕКАРСТВ С АМИНОКИСЛОТАМИ И ПЕПТИДАМИ
  2. Средства, направленные на стимуляцию пластических реакций клетки
  3. СОПРЯЖЕННОСТЬ РЕАКЦИЙ ГЛЮКУРОНИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВ С ДРУГИМИ ПРОЦЕССАМИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
  4. НЕКОТОРЫЕ РЕАКЦИИ ГИДРОЛИТИЧЕСКОГО РАСЩЕПЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ФЕРМЕНТАМИ НЕУСТАНОВЛЕННОЙ ПРИРОДЫ
  5. КОНЪЮГАЦИЯ
  6. Альтернативный путь
  7. //. Альтернативные методы лечения
  8. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПВИ
  9. Альтернативные методы лечения
  10. Таблица 7. Альтернативне варианты лечения резистентних маниакальных состояний
  11. ПОДБОР ЛЕКАРСТВ
  12. Лекарства и их названия
  13. Лекарства и их названия
  14. 6.4. ОСОБЕННОСТИ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВ, ЗАВИСИМЫЕ ОТ ПУТИ ИХ ВВЕДЕНИЯ