<<
>>

Аминокислоты и биосинтез алкалоидов

Среди всех классов природных соединений класс алкалоидов — один из наиболее многочисленных, а по структурному разнообразию они, бесспорно, являются лидерами в живом мире.

Отсюда, наверное, и вытекает тот факт, что пути биосинтеза этих соединений весьма разнообразны, они не имеют единого предшественника, ключевого соединения, основного типа реакций. Но все-таки, кое-какой порядок здесь есть и можно выделить важнейшие реакции, характерные для биосинтеза алкалоидов и классы стартовых соединений, вовлекаемых в эти превращения. Следует сразу же отметить, что алкалоиды далее всех других природных классов отстоят на биосинтетическом пути от начальных биосинтетических реакций, от начальных биосинтетических

продуктов — от продуктов фотосинтеза. Так вот, основными предшественниками всех алкалоидов являются аминокислоты — как правило,протеиногенные (исключением является антрани- ловая кислота), причем сравнительно небольшой набор их. Эта тесная связь аминокислот и алкалоидов позволила выделить и соответствующую классификацию последних — биохимическую классификацию (табл. 9.6.1).

К характерным реакциям, часто повторяющимся при биосинтезе самых различных алкалоидов, следует отнести: а) образование Шиффовых оснований, б) реакцию Манниха, в) окислительное сочетание фенолов. Характерными соединениями, вовлекаемыми в этот биосинтез, в первую очередь, являются аминокислоты; в качестве

вспомогательных — первичные продукты фотосинтеза (фосфат глицераля), первичные продукты мевалонового пути (геранилпирофосфат, изопентил- пирофосфат) и др.

Характерные реакции биосинтеза алкалоидов. Образование оснований Шиффа (называемых также азо- метинами) легко проходит, часто при

обычных условиях и без привлечения какого-либо катализа, при взаимодействии первичных аминов с альдегидами и кетонами.

В случае биосинтеза алкалоидов эта реакция реализуется как внутримолекулярно, формируя азотистый гетероцикл, так и межмолекулярно, увеличивая углерод-азотистую цепочку (схема 9.6.1).

Схема 9.6.1

л

R ЮН)

Чс1 І

R'y 'nH^R'

R

NC=N-R"

Rf/

-НрО
чс=о + h2n-R'

Ry \_у

В реакцию Манниха вовлекается три компоненты: карбонильное соединение (альдегид или тиоэфир типа K-S-CoA), первичный или вторичный амин, а также соединение, генерирующее карба- нион отщеплением протона от С-Н кислот (ацетоуксусный или малоновый эфир в классическом варианте). Реакция может также реализовываться как

внутримолекулярно, так и межмолекулярно (схема 9.6.2).

Реакция окислительного сочетания фенолов важна в биосинтезе широкого круга природных соединений, но первостепенное значение имеет при биосинтезе алкалоидов с ароматическими циклами. Эта реакция приводит к образованию новых углерод-углеродных

связей и полициклических систем разного типа, включая гетероциклы,отличные от азотистых. Фенолы при действии ферментов, катализирующих радикальное окисление, образуют нестабильные феноксильные радикалы, неспаренный электрон которых делокализован по бензольному кольцу и имеет максимальную плотность в орто- и параположениях по отношению к кислородному заместителю.

Два таких радикала димеризуются по месту максимальной плотности неспаренного электрона, образуя дифенильные производные, где кислородные функции располагаются

относительно новой С-С связи в положениях орто-пара (наиболее распространенный вариант), орто-орто и парапара; возможно также образование и С-0 связи. Последующими этапами окисления и конденсации димеры диеноновой структуры переходят в конденсированные ароматические и гетероциклические системы (схема 9.6.3).

Слабым местом этой схемы является радикальная природа образующихся частиц: во-первых, необходимо столкновение двух короткоживущих частиц (радикалов) для образования новой С-С связи, однако вероятность

Схема 9.6.3

такого процесса невелика; во-вторых, радикалы могут (и будут) включаться в различные побочные процессы.

Более селективным кажется кислотно-основной ферментативный катализ (такой распространенный в химии in vivo), который активирует одну молекулу фенола как электрофильную, другую — как нуклеофильную. Далее все идет по классической схеме электрофильного замещения в ароматическом ряду, к которому даже нейтральные фенолы весьма склонны (схема 9.6.4).

Судя по разнообразию алкалоидов, для последующих функционализаций

Схема 9.6.5

гетероциклического скелета в биосинтез включается, наверное, весь арсенал органических реакций in vivo: декарбо- ксилирование, окислительное дезаминирование, альдольная конденсация, N-0- С-алкилирование, окисление и восстановление, различные изомеризации.

Поскольку каждая группа алкалоидов (согласно их химической классификации) имеет свой собственный путь биосинтеза, да еще с разветвлениями по индивидуальным соединениям, мы ограничимся анализом лишь наиболее типичных схем их образования.

В биосинтезе пирролидиновых алкалоидов исходная аминокислота орнитин последовательно подвергается реакциям N-метилирования, декарбоксил ирования, окислительного

дезаминирования, внутримолекулярной циклизации. Результатом этой серии превращений (но не конечным продуктом) является соль N-метилпирро- линия, которая может присоединять по активированной азометиновой связи генерируемые in situ карбанионы (схема 9.6.5). Если в качестве про-карба- ниона выступает ацетоуксусная кислота, то через ряд стадий образуется тропановая система, используя никотиновую кислоту — приходим к никотину.

Биосинтез пиперидиновых и пиридиновых алкалоидов. Пиперидиновый цикл большинства алкалоидов, его содержащих, формируется из аминокислоты лизина по схеме, аналогичной превращению орнитина в пирролиди- ны (схема 9.6.6).

Схема 9.6.6

Алкалоиды, содержащие пиридиновое кольцо, как правило, получают его через никотиновую кислоту, как мы это уже видели из схемы образования никотина. Сама же никотиновая кислота

в качестве ключевого предшественника имеет аспарагиновую кислоту, которая, конденсируясь с 3-фосфат-гли- цералем, образует пиперидиновую ди- гидроксидикарбоновую кислоту. Ее де-

гидратация приводит к хинолиновой кислоте, а декарбоксилирование последней — к никотиновой кислоте (схема 9.6.7).

Биосинтез изохинолиновых алкалоидов. Исходной аминокислотой для биосинтеза этого класса алкалоидов служит тирозин. Поэтапно этот биосинтетический путь выглядит так: сначала молекула тирозина гидроксилируется в бензольное кольцо, потом декарбо- ксилируется, на следующей стадии происходит замыкание гетероцикла с участием какого-либо другого соединения,

имеющего карбонильную группу: обычно это кето- или альдокислоты (пиро- виноградная, глиоксиловая, диоксифе- нилпировиноградная кислоты). Настоящая циклизация представляет собой вариант реакции Манниха. Фенольные гидроксилы при этом обычно метилируются (скорее всего, с целью их защиты), потом эта защита снимается, но опять же не всегда: орто-диметоксиль- ный фрагмент в молекулах изохинолиновых алкалоидов — явление нередкое (схема 9.6.8).

Схема 9.6.8

Таким образом получаются анхало- нидин, пеллотин и пейоксиловая кислота являющаяся предшественником алкалоидов кактуса “пейот" (схема 9.6.9).

Но конечно же, наиболее интересен вариант этого биосинтетического пути,

ведущего к морфиновым алкалоидам, который протекает с участием 3,4-дигид- роксифенилпировиноградной кислоты в качестве второй (карбонильной) компоненты, также образующейся из тирозина. В результате циклизации по Манни- ху образуется бензилизохинолиновое

производное, которое, подвергаясь внутримолекулярному окислительному сочетанию после последующих характерных для этой схемы реакций, образует частично гидрированную фенант- реновую систему. Принципиальная схема биосинтеза гидрофенантреновой

серии изохинолиновых алкалоидов снотворного мака имеет вид, представленный на схеме 9.6.10.

Здесь интересно отметить реакцию удаления метильной группы из меток- сильного фрагмента. В принципе, это реакция гидролиза функции простого

Схема 9.6.10

Схема 9.6.11

© © Си2—S-СИз X

СН2 Adenozyl

NH2—Си

СООН

СН2—S:

I I

СН2 Adenozyl NH2—СИ СООН

+ [СН3+-Х-] - [СН3+-Х-]

эфира, которая при поведении in vitro требует жестких условий. В случае же процесса in vivo она выполняется легко по причине участия в качестве главного реагента молекулы S-аденозилго- моцистеина, обладающей высоким сродством к карбкатионам. S-адено- зилгомоцистеин присоединяет по не- поделенной электронной паре атома серы метил-катион от субстрата, превращаясь таким способом в S-адено- зилметионин, который является метилирующим агентом. Таким образом, эти два соединения образуют метили- рующую-диметилирующую пару по механизму карбкатионного переноса (схема 9.6.11).

Алкалоиды смешанного пути биосинтеза на основе триптофана (эргоалкалоиды и сложные индольные алкалоиды). Необходимо отметить, что при

синтезе многих классов соединений Природа нередко использует несколько биосинтетических путей. Точнее, в биосинтез одного соединения (или группы родственных соединений) включается несколько (как правило, два) ключевых соединений. Примером тому может служить синтез эрголино- вых алкалоидов спорыньи, начальной стадией которого является реакция

2- изопентилпирофосфата (мевалоно- вый путь биосинтеза) с триптофаном (аминокислотный путь биосинтеза). На этой стадии диметилаллильный катион, скорее всего, частично еще связанный с пирофосфатной группой, осуществляет электрофильное замещение по бензольному циклу триптофана. Конечный продукт последующих циклизаций и функционализаций — ли- зергиновая кислота (схема 9.6.12).

Схема 9.6.12

Схема 9.6.13

гераниол
аймалицин

По такому же смешанному пути биосинтеза идет образование некоторых сложных индольных алкалоидов, на начальной стадии которого триптофан

реагируете метаболитом гераниола —се- кологанином по типу реакции Манниха, т.к. последний имеет необходимую для этого альдегидную группу (схема 9.6.13).

9.7.

<< | >>
Источник: В.В. Племенков. ВВЕДЕНИЕ В ХИМИЮ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙДля химических, биологических и медицинских специальностей ВУЗов и университетов. Казань2001. 2001

Еще по теме Аминокислоты и биосинтез алкалоидов:

  1. Биосинтез аминокислот
  2. Понятие об алкалоидах и их классификация
  3. БИОСИНТЕЗ
  4. Алкалоиды разных групп
  5. АЛКАЛОИДЫ
  6. Глава 6. БИОСИНТЕЗ АНТИБИОТИКОВ
  7. НАРУШЕНИЯ В МЕТАБОЛИЗМЕ АМИНОКИСЛОТ
  8. Истинные алкалоиды
  9. Глава 4. АМИНОКИСЛОТЫ, ПЕПТИДЫ, БЕЛКИ
  10. Классификация и строение аминокислот
  11. Биосинтез фенольных соединений
  12. Биосинтез изопреноидов
  13. Алкалоиды барвинка
  14. Аминокислоты
  15. Структура, функции, особенности биосинтеза и типы гемоглобина