<<
>>

Аминоспирты ароматического ряда

Аминоспирты содержат одновременно амино- и гидроксигруппы.

К ЛС группы аминоспиртов ароматического ряда относятся препараты природного и синтетического происхождения (табл. 10.1). Структурной единицей этих соединений является фенилалкиламин, содержащий различные заместители:

R4

где Rb R2 = Н, ОН, алкил; R3 = СН3, Н; R, = Н, СН3, СН—(СН3)2.

Эфедрина гидрохлорид

Алкалоид эфедрин и его изомеры содержатся в различных видах эфедры (Ephedra L.) семейства эфедровых (Ephedraceae), в том числе в эфедре хвощевой (Ephedra equisetina Bunge), растущей в горных районах Средней Азии и Западной Сибири, в эфедре забайкальской (Ephedra monosperma), которая является основным сырьем для получения препарата.

Как видно из представленных ниже структурных формул, присутствие в молекуле двух центров хиральности обусловливает существование четырех стереоизомеров (см. подразд. 9.3).

СН3 СН3

QH5

L-трео-изоиер

СН3

Н

ОН

QH5

D-mpeo- изомер

о

OS

ЛС — производные аминоспиртов ароматического ряда
Наименование (русское, английское, латинское).
Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах
Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1. Эфедрин* — Ephedrine — Ephedrinum

(1 Д,28)-2-метиламино-1 -фенилпро- пан-1-ол (и в виде гидрохлорида)

Н. ЛЭНН

(1 >H

HO~yвмешательств, травм, отравлений, сопровождающихся угнетением сосудодвигательных центров, для стабилизации артериального давления при оперативных вмешательствах.

0,2 % раствор в ампулах по 1 мл.

Хранение: по списку Б в защищенном от света месте

Норадреналин-гидрохлорид — белый или почти белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. 7^ = 177-179 °С; [а] = -37... +41 °С 2 % водного раствора.

Легко растворим в воде, мало — в спирте.

Раствор имеет характерную полосу поглощения при 279 нм

4. Изопреналин — Isoprenaline — Isoprenalium

(Изадрин — Isadrinum) 1К8-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-[(1- метилэтил)амино]этанол (и в виде гидрохлорида, сульфата и тартрата)

н он и

1 J 'сн>

НОГ^^ C„H16N03 211,20

РЛС,ЕФ, БФ, МФ

Адреномиметик.

Синтетический аналог адреналина (получен в 1938 г. Является р-адреностимулятором, используется в качестве бронхорасширяющего средства.

Растворы 0,5 и 1 % во флаконах по 25 и 100 мл (для ингаляций), таблетки по 0,005 г. Хранение: по списку Б в сухом, прохладном, защищенном от света месте

Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.

Легко растворим в воде. Водные растворы имеют слегка зеленоватый оттенок. Изопреналина гидрохлорид плавится с разложением; = 165 —179 °С. Угол вращения поляризованного света для раствора, приготовленного растворением 2,5 г соли (гидрохлорида) в 25 мл Н20 а = -10... + 10°С (рацемическая смесь)

to

о

о

Эфедрин — это В-(-)-эритро-изоиер, L-(-)-/идео-изомер называется псевдоэфедрином.

Из растений выделены эфедрин и псевдоэфедрин.

Пары I и II (эрц/яро-изомеры), III и IV (трео-изомеры) являются парами энантиомеров (относятся как предмет и его зеркальное отображение). Любые другие парные сочетания являются парами диастереомеров (отличаются конфигурацией одного центра хиральности и поэтому не являются оптическими антиподами).

Получение. В промышленности эфедрин получают микробиологическим синтезом или чаще извлекают из растительного сырья. Возрастающая потребность в препарате и сокращение запасов дикорастущего сырья обусловили необходимость создания промышленных способов синтеза эфедрина.

Адреналин (эпинефрин)

Норадреналин (норэпинефрин)

Адреналин был выделен из надпочечников животных (от лат. adrenalis — надпочечный) русским ученым Н. О. Цибульским. Позже был извлечен сопутствующий адреналину гормон норадреналин и осуществлен синтез аналогов адреналина — изадрина и мезатона.

Гидрохлорид или гидротартрат £-(-)-адреналина используется в качестве ЛС. D-Изомер адреналина в 15 раз менее активен.

Получение. Сырьем для получения адреналина служат надпочечники скота, из которых последовательной экстракцией и очисткой получают адреналин в виде солей.

Синтез адреналина осуществляют взаимодействием пирокатехина с хлорангидри- дом монохлоруксусной кислоты. Образующийся на первой стадии продукт вступает в реакцию с метиламином с образованием адреналона, который восстанавливают и получают смесь оптических изомеров адреналина. Рацемат разделяют на антиподы, используя винную кислоту:

Химические свойства. ЛС группы аминоспиртов ароматического ряда (см. табл. 10.1) близки по химическим свойствам, а значит, характеризуются однотипными реакциями идентификации и методами количественного определения. Рассмотрим их фармакопейные характеристики на основе химических свойств.

Кислотно-основные свойства.

Все рассматриваемые ЛВ обладают основными свойствами за счет присутствия аминогруппы в их молекулах: алифатической первичной аминогруппы у норадреналина и вторичной аминогруппы у адреналина и изадрина. Эфедрин является более сильным основанием (рКа = 9,63), чем адреналин и норадреналин, рКа которых составляют 8,58 и 8,56 соответственно. Это объясняется присутствием дополнительной метальной группы в молекуле эфедрина.

Благодаря основным свойствам они растворяются в кислотах с образованием солей. Поэтому ЛС получают в виде солей гидрохлоридов и гидротартратов. В щелочной среде соли легко подвергаются гидролизу. Гидролиз приводит к образованию нера

створимых в воде оснований адреналина и норадреналина и растворимого основания эфедрина. Осажденные основания адреналина и норадреналина высушивают, взвешивают и определяют Тт (определение подлинности).

Нерастворимые в воде основания адреналина и норадреналина при избытке щелочи образуют феноляты, которые окисляются на воздухе. Поэтому для выделения оснований из солей используют раствор аммиака. При хранении ЛФ для инъекций щелочность стекла может привести к изменению pH растворов, образованию фенолятов и окислению препаратов. Поэтому ГФ регламентирует значение pH, цветность, мутность растворов этих веществ.

Основные свойства препаратов позволяют проводить реакции определения подлинности с общеалкалоидными осадительными реактивами (реактивами Майера, Лю- голя, Драгендорфа, кислотами фосфорномолибденовой, кремневольфрамовой, пикриновой и т.д.) с образованием характерных осадков.

Как основания эфедрин, адреналин, норадреналин и изадрин реагируют с кислотами Льюиса — ионами Fe3+, Fe2+, Cu2+. Например, адреналин при взаимодействии с железа(Ш) хлоридом образует продукты, состав и окраска которых меняются в зависимости от значения pH раствора и соотношения реагентов. Эти реакции сопровождаются появлением изумрудно-зеленого окрашивания. Добавление капли аммиака или раствора соды изменяет окраску до вишневой, постепенно переходящей в оранжевокрасную, характерную для адренохрома.

Адреналин как производное пирокатехина, может восстанавливать железо(Ш) до железа(П) (Е° = +0,77 В). Ионы Fe координируют продукты окисления адреналина по лигандным атомам азота и кислорода, как эго происходит в геме или диметилгли- оксиматном комплексе (см. гл. 5).

Эфедрин за счет вторичной спиртовой и алифатической аминогруппы образует хелатный комплекс с медью(И):

Согласно ЕФ, для проведения этой реакции 10 мг эфедрина растворяют в 10 мл воды, добавляют 0,2 мл раствора CuS04. Появляется фиолетовое окрашивание. При встряхивании раствора с 2 мл эфира эфирный слой приобретает пурпурную окраску, а водный — голубую.

Реакции окисления. Как уже отмечалось выше, адреналин и норадреналин являются производными достаточно сильного восстановителя — пирокатехина и поэтому легко окисляются натрия нитритом, йодом, калия йодатом и другими окислителями. Это используется в фармакопейном анализе для определения подлинности: продукт окисления адреналина красного цвета образуется при pH 3,6, то норадреналина — только при pH 6,5. Эти цветные реакции могут быть использованы и для количественного определения препаратов фотометрическим методом.

При окислении эфедрина образуется бензальдегид, который обладает характерным запахом горького миндаля:

Эта реакция используется для идентификации эфедрина.

Испытания на чистоту. УФ для контроля присутствия родственных примесей предлагает использовать ТСХ (нингидриновая реакция). Например, в адреналине определяют адреналон (абсорбция света раствором — 50 мг в 25 мл 0,01М НС1 при X = 310 не должна превышать 0,10.

Содержание хлоридов в эфедрине не должно превышать 5 мкг/г, сульфатная доля — < 0,1 % при навеске эфедрина 1,0 г.

Количественное определение. Содержание ЛВ этой группы можно определить несколькими методами. Например, эфедрин (в виде гидрохлорида) анализируют методом нейтрализации или аргентометрически в присутствии разведенной уксусной кислоты, используя для регистрации точки эквивалентности соответствующий индикатор или потенциометрический метод. Возможно также применение фотоколориметриче- ского метода по окрашенному комплексу с меди(И) сульфатом (см. ранее).

ГФ рекомендует проводить определение адреналина и норадреналина методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты. Титрантом является 0,1М раствор хлорной кислоты. Индикатор — метиловый фиолетовый или кристаллический фиолетовый. Эфедрин и изадрин титруют в тех же условиях, но с добавлением ацетата ртути для связывания хлорид-иона:

chjCooh + нсю4 — СН3С00Н2 + сю;

При титровании протекают следующие процессы:

CHjCOOH; + CH3COO" — 2CH3COOH

ЕФ для количественного определения эфедрина предлагает следующую методику. Растворить 0,2 г эфедрина в 5 мл этанола, добавить 20,0 мл 0,1 М НС1. Используя в качестве индикатора метиловый красный, оттитровать раствор 0,1М NaOH до желтой окраски, 1 мл 0,1М НС1 эквивалентен 16,52 мг эфедрина.

Потенциометрическое титрование в неводных растворителях (безводной муравьиной кислоте и уксусном ангидриде) применяют и для количественного определения изопреналина (изодрина) и норадреналина гидрохлорида. Титрант — 0,1М НСЮ4.

Японская Фармакопея представляет метод ТСХ для количественного определения эфедрина в таблетках, порошке и инъекционных ЛФ. Для субстанции также применяют титрование в неводных средах.

10.1.

<< | >>

Еще по теме Аминоспирты ароматического ряда:

  1. Антибиотики ароматического ряда — производные нитрофенилалкиламинов (группа левомицетина)
  2. Аминоспирты
  3. Вычисление показателей динамического (временного) ряда
  4. Антибиотики тетрациклинового ряда
  5. СОЕДИНЕНИЯ РЯДА БЕНЗОЛА И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  6. ВОССТАНОВЛЕНИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ ЭПОКСИДОВ
  7. Ароматические аминокислоты
  8. Ароматические кислоты, гидроксикислоты и их производные
  9. Ароматические ацетаминопроизводные
  10. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
  11. ФЕНОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
  12. Ферментативная активность.
  13. Химическая структура местных анестетиков
  14. Классификация лекарственных средств
  15. 8.3.3. АМИДАЗЫ
  16. Приобретенные гемолитические анемии
  17. Клиническая картина
  18. Пираны