Аминоспирты содержат одновременно амино- и гидроксигруппы.
К ЛС группы аминоспиртов ароматического ряда относятся препараты природного и синтетического происхождения (табл. 10.1). Структурной единицей этих соединений является фенилалкиламин, содержащий различные заместители:
R4
где Rb R2 = Н, ОН, алкил; R3 = СН3, Н; R, = Н, СН3, СН—(СН3)2.
Эфедрина гидрохлорид
Алкалоид эфедрин и его изомеры содержатся в различных видах эфедры (Ephedra L.) семейства эфедровых (Ephedraceae), в том числе в эфедре хвощевой (Ephedra equisetina Bunge), растущей в горных районах Средней Азии и Западной Сибири, в эфедре забайкальской (Ephedra monosperma), которая является основным сырьем для получения препарата.
Как видно из представленных ниже структурных формул, присутствие в молекуле двух центров хиральности обусловливает существование четырех стереоизомеров (см. подразд. 9.3).
СН3 СН3
QH5
L-трео-изоиер
СН3
Н
ОН
QH5
D-mpeo- изомер
о
OS
ЛС — производные аминоспиртов ароматического ряда
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах
Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения
Физико-химические свойства
1. Эфедрин* — Ephedrine — Ephedrinum
(1 Д,28)-2-метиламино-1 -фенилпро- пан-1-ол (и в виде гидрохлорида)
Н. ЛЭНН
(1 >H
HO~yвмешательств, травм, отравлений, сопровождающихся угнетением сосудодвигательных центров, для стабилизации артериального давления при оперативных вмешательствах.
0,2 % раствор в ампулах по 1 мл.
Хранение: по списку Б в защищенном от света месте
Норадреналин-гидрохлорид — белый или почти белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. 7^ = 177-179 °С; [а] = -37... +41 °С 2 % водного раствора.
Легко растворим в воде, мало — в спирте.
Раствор имеет характерную полосу поглощения при 279 нм
4. Изопреналин — Isoprenaline — Isoprenalium
(Изадрин — Isadrinum) 1К8-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-[(1- метилэтил)амино]этанол (и в виде гидрохлорида, сульфата и тартрата)
н он и
1 J 'сн>
НОГ^^ C„H16N03 211,20
РЛС,ЕФ, БФ, МФ
Адреномиметик.
Синтетический аналог адреналина (получен в 1938 г. Является р-адреностимулятором, используется в качестве бронхорасширяющего средства.
Растворы 0,5 и 1 % во флаконах по 25 и 100 мл (для ингаляций), таблетки по 0,005 г. Хранение: по списку Б в сухом, прохладном, защищенном от света месте
Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Легко растворим в воде. Водные растворы имеют слегка зеленоватый оттенок. Изопреналина гидрохлорид плавится с разложением; = 165 —179 °С. Угол вращения поляризованного света для раствора, приготовленного растворением 2,5 г соли (гидрохлорида) в 25 мл Н20 а = -10... + 10°С (рацемическая смесь)
to
о
о
Эфедрин — это В-(-)-эритро-изоиер, L-(-)-/идео-изомер называется псевдоэфедрином.
Из растений выделены эфедрин и псевдоэфедрин.
Пары I и II (эрц/яро-изомеры), III и IV (трео-изомеры) являются парами энантиомеров (относятся как предмет и его зеркальное отображение). Любые другие парные сочетания являются парами диастереомеров (отличаются конфигурацией одного центра хиральности и поэтому не являются оптическими антиподами).
Получение. В промышленности эфедрин получают микробиологическим синтезом или чаще извлекают из растительного сырья. Возрастающая потребность в препарате и сокращение запасов дикорастущего сырья обусловили необходимость создания промышленных способов синтеза эфедрина.
Адреналин (эпинефрин)
Норадреналин (норэпинефрин)
Адреналин был выделен из надпочечников животных (от лат. adrenalis — надпочечный) русским ученым Н. О. Цибульским. Позже был извлечен сопутствующий адреналину гормон норадреналин и осуществлен синтез аналогов адреналина — изадрина и мезатона.
Гидрохлорид или гидротартрат £-(-)-адреналина используется в качестве ЛС. D-Изомер адреналина в 15 раз менее активен.
Получение. Сырьем для получения адреналина служат надпочечники скота, из которых последовательной экстракцией и очисткой получают адреналин в виде солей.
Синтез адреналина осуществляют взаимодействием пирокатехина с хлорангидри- дом монохлоруксусной кислоты. Образующийся на первой стадии продукт вступает в реакцию с метиламином с образованием адреналона, который восстанавливают и получают смесь оптических изомеров адреналина. Рацемат разделяют на антиподы, используя винную кислоту:
Химические свойства. ЛС группы аминоспиртов ароматического ряда (см. табл. 10.1) близки по химическим свойствам, а значит, характеризуются однотипными реакциями идентификации и методами количественного определения. Рассмотрим их фармакопейные характеристики на основе химических свойств.
Кислотно-основные свойства.
Все рассматриваемые ЛВ обладают основными свойствами за счет присутствия аминогруппы в их молекулах: алифатической первичной аминогруппы у норадреналина и вторичной аминогруппы у адреналина и изадрина. Эфедрин является более сильным основанием (рКа = 9,63), чем адреналин и норадреналин, рКа которых составляют 8,58 и 8,56 соответственно. Это объясняется присутствием дополнительной метальной группы в молекуле эфедрина.
Благодаря основным свойствам они растворяются в кислотах с образованием солей. Поэтому ЛС получают в виде солей гидрохлоридов и гидротартратов. В щелочной среде соли легко подвергаются гидролизу. Гидролиз приводит к образованию нера
створимых в воде оснований адреналина и норадреналина и растворимого основания эфедрина. Осажденные основания адреналина и норадреналина высушивают, взвешивают и определяют Тт (определение подлинности).
Нерастворимые в воде основания адреналина и норадреналина при избытке щелочи образуют феноляты, которые окисляются на воздухе. Поэтому для выделения оснований из солей используют раствор аммиака. При хранении ЛФ для инъекций щелочность стекла может привести к изменению pH растворов, образованию фенолятов и окислению препаратов. Поэтому ГФ регламентирует значение pH, цветность, мутность растворов этих веществ.
Основные свойства препаратов позволяют проводить реакции определения подлинности с общеалкалоидными осадительными реактивами (реактивами Майера, Лю- голя, Драгендорфа, кислотами фосфорномолибденовой, кремневольфрамовой, пикриновой и т.д.) с образованием характерных осадков.
Как основания эфедрин, адреналин, норадреналин и изадрин реагируют с кислотами Льюиса — ионами Fe3+, Fe2+, Cu2+. Например, адреналин при взаимодействии с железа(Ш) хлоридом образует продукты, состав и окраска которых меняются в зависимости от значения pH раствора и соотношения реагентов. Эти реакции сопровождаются появлением изумрудно-зеленого окрашивания. Добавление капли аммиака или раствора соды изменяет окраску до вишневой, постепенно переходящей в оранжевокрасную, характерную для адренохрома.
Адреналин как производное пирокатехина, может восстанавливать железо(Ш) до железа(П) (Е° = +0,77 В). Ионы Fe координируют продукты окисления адреналина по лигандным атомам азота и кислорода, как эго происходит в геме или диметилгли- оксиматном комплексе (см. гл. 5).
Эфедрин за счет вторичной спиртовой и алифатической аминогруппы образует хелатный комплекс с медью(И):
Согласно ЕФ, для проведения этой реакции 10 мг эфедрина растворяют в 10 мл воды, добавляют 0,2 мл раствора CuS04. Появляется фиолетовое окрашивание. При встряхивании раствора с 2 мл эфира эфирный слой приобретает пурпурную окраску, а водный — голубую.
Реакции окисления. Как уже отмечалось выше, адреналин и норадреналин являются производными достаточно сильного восстановителя — пирокатехина и поэтому легко окисляются натрия нитритом, йодом, калия йодатом и другими окислителями. Это используется в фармакопейном анализе для определения подлинности: продукт окисления адреналина красного цвета образуется при pH 3,6, то норадреналина — только при pH 6,5. Эти цветные реакции могут быть использованы и для количественного определения препаратов фотометрическим методом.
При окислении эфедрина образуется бензальдегид, который обладает характерным запахом горького миндаля:
Эта реакция используется для идентификации эфедрина.
Испытания на чистоту. УФ для контроля присутствия родственных примесей предлагает использовать ТСХ (нингидриновая реакция). Например, в адреналине определяют адреналон (абсорбция света раствором — 50 мг в 25 мл 0,01М НС1 при X = 310 не должна превышать 0,10.
Содержание хлоридов в эфедрине не должно превышать 5 мкг/г, сульфатная доля — < 0,1 % при навеске эфедрина 1,0 г.
Количественное определение. Содержание ЛВ этой группы можно определить несколькими методами. Например, эфедрин (в виде гидрохлорида) анализируют методом нейтрализации или аргентометрически в присутствии разведенной уксусной кислоты, используя для регистрации точки эквивалентности соответствующий индикатор или потенциометрический метод. Возможно также применение фотоколориметриче- ского метода по окрашенному комплексу с меди(И) сульфатом (см. ранее).
ГФ рекомендует проводить определение адреналина и норадреналина методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты. Титрантом является 0,1М раствор хлорной кислоты. Индикатор — метиловый фиолетовый или кристаллический фиолетовый. Эфедрин и изадрин титруют в тех же условиях, но с добавлением ацетата ртути для связывания хлорид-иона:
chjCooh + нсю4 — СН3С00Н2 + сю;
При титровании протекают следующие процессы:
CHjCOOH; + CH3COO" — 2CH3COOH
ЕФ для количественного определения эфедрина предлагает следующую методику. Растворить 0,2 г эфедрина в 5 мл этанола, добавить 20,0 мл 0,1 М НС1. Используя в качестве индикатора метиловый красный, оттитровать раствор 0,1М NaOH до желтой окраски, 1 мл 0,1М НС1 эквивалентен 16,52 мг эфедрина.
Потенциометрическое титрование в неводных растворителях (безводной муравьиной кислоте и уксусном ангидриде) применяют и для количественного определения изопреналина (изодрина) и норадреналина гидрохлорида. Титрант — 0,1М НСЮ4.
Японская Фармакопея представляет метод ТСХ для количественного определения эфедрина в таблетках, порошке и инъекционных ЛФ. Для субстанции также применяют титрование в неводных средах.
R4 
QH5 
Н 
