<<
>>

АНТИБИОТИКИ

Антибиотики — это вещества, синтезируемые некоторыми микроорганизмами, а также продукты их химической модификации (полусинтетические антибиотики), которые способны подавлять рост других микроорганизмов, а также вирусов и клеток (проявлять цитостатическое или цитоцидное действие).

Иногда к антибиотикам относят антибактериальные вещества, выделенные из растительных и животных тканей.

В основе действия антибиотических веществ лежит явление антагонизма микроорганизмов. Сущность его заключается в том, что одни микроорганизмы выделяют в окружающую среду вещества, способные подавлять рост и размножение других.

Большинство антибиотиков получают в промышленности микробиологическим синтезом, но некоторые — из неприродных полупродуктов. Это так называемые синтетические антибиотики (левомицетин, синтомицин).

Антибиотики в отличие от некоторых других ЛС обладают высокой биологической активностью. Например, пенициллин в концентрации 1 мкг/мл оказывает выраженное бактерицидное действие по отношению к чувствительным к нему бактериям.

По мере использования антибиотиков в качестве ЛС относительно быстро появляются резистентные штаммы микроорганизмов, устойчивые к действию того или иного антибиотика. Появление устойчивости связано с выработкой микроорганизмами специфических ферментов, которые способствуют разрушению молекулы антибиотика и лишают его антимикробной активности. Для предотвращения устойчивости микробов к антибиотикам применяют комбинации нескольких антибиотиков, обладающих различными механизмами действия, или в сочетании их с сульфаниламидными или другими химиотерапевтическими средствами.

В настоящее время известно более 10 тыс. природных и синтетических антибиотиков. Более 100 из них применяют в медицине, а также для защиты от болезней животных и растений. Мировое производство антибиотиков составляет около 50 тыс. т/год.

История применения антибиотиков начинается с 1929 г., когда впервые была обнаружена гибель стафилококковых бактерий (Staphylococcus) при контакте с зеленой плесенью (плесневый почвенный гриб) Penicillium notatum. Биологической активностью обладало химическое вещество, впервые выделенное из плесени в 1940 г., — пенициллин. Строение пенициллина было установлено методом рентгеноструктурного анализа только в 1945 г., но уже за несколько лет до этого, в период Второй мировой войны, этот антибиотик широко применялся для лечения. Оказалось, что антибиотическое действие пенициллинов проявляется за счет четырехчленного азетидинового ядра (р-лактамного цикла).

Классификация. Известны различные подходы к классификации антибиотиков. Первоначально антибиотики делили на группы исходя из источников их выделения (пенициллины, стрептомицины, цефалоспорины и др.).

В настоящее время в медицине применяется классификация антибиотиков по спектру действия:

антибиотики, действующие только на грамположительные микробы (стафилококки, стрептококки и пневмококки и др.), т.е.

обладающие сравнительно узким спектром действия. К таким антибиотикам относятся пенициллин, эритромицин, альбомицин, грамицидин, бацитрацин и многие др.;

антибиотики с широким спектром действия, т.е. проявляющие антибиотическую активность при действии как на грамположительные, так и грамотри- цательные организмы (кишечная палочка, палочка дифтерии или брюшного тифа и др.). В эту группу входят стрептомицин, хлоромицин, тетрациклины, неомицин, каномицин и др. (Грамположительные и грамотрицательные микробы — группы микробов, различающихся по отношению их протоплазмы к красителям генциан-фиолетовому или метиловому фиолетовому и йоду. Грамположительные микробы образуют окрашенный комплекс, не обесцвечивающийся под действием спирта (окраска по Граму); грамотрицательные микробы не окрашиваются);

антибиотики, действующие на грибы. К ним относятся: группа полиеновых антибиотиков (нистатин, кандицидин, трихомицин и др.), антимицин и др.;

антибиотики, действующие как на микроорганизмы, так и на опухолевые (раковые) клетки, — актиномицины, митомицин, саркомицин, азасерин, пу- ромицин и др.

В фармацевтической химии антибиотики классифицируют в соответствии с их химическим строением (табл. 12.1). Такая классификация позволяет изучать зависимость между химической структурой, физико-химическими свойствами и механизмами действия антибиотиков. На основании химической структуры становится возможным разрабатывать способы контроля качества антибиотиков по типичным реакциям с теми или иными функциональными группами. В соответствии с этим типом классификации природные и полусинтетические антибиотики могут быть разделены на следующие группы:

антибиотики алициклического строения (тетрациклины);

антибиотики ароматического ряда (группа левомицетина);

антибиотики гетероциклической структуры (пенициллины, цефалоспорины);

антибиотики—аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин, амикацин);

антибиотики—макролиды (эритромицин, азитромицин).

Получение. Способы получения антибиотиков можно разделить на три группы.

1. Микробиологический синтез на основе плесневых или лучистых грибов применяется для получения антибиотиков—гликозидов. Это неустойчивые соединения, которые выпускаются в виде стерильных порошков для инъекций или в ампулах.

2. Сочетанием микробиологического и химического синтеза, т.е. химическая модификация природных антибиотиков, используется для получения по- лусинтетических антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов, тетрацикли-

Антибиотики
Наименование (русское, английское, латинское).

Химическая формула. Молекулярная масса. Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Применение в разных странах Условия хранения

Физико-химические свойства
Антибиотики (пенициллины).

Применяют при лечении инфекционных заболеваний, ангинах, воспалительных процессах в легких. Заболевания, вызванные трепонемами; профилактика, лечение ревматизма, рожи, скарлатины (бенза- тина бензилпенициллин).

Вводят внутримышечно или подкожно в виде растворов ex tempore, приготовленных на воде или изотоническом растворе.

Бензилпенициллина натриевую (калиевую) соль вводят внутримышечно взрослым 250—500 ЕД 6 раз в сут. Суточная доза для детей 50 тыс. ЕД/кг, для взрослых 1 — 2 млн ЕД в сутки.

Новокаиновая соль является депо-препаратом (пролонгированная форма) для внутримышечного введения.

Бензатина бензилпенициллин вводят внутримышечно взрослым в дозе 300 000—600 000 ЕД 1 раз в неделю. Образующееся депо, медленно гидролизуется с образованием бензилпенициллина, который постепенно всасывается и поддерживает терапевтическую концентрацию в крови.

Феноксипенициллин применяют в таблетках перорально, что объясняется его устойчивостью к действию кислот. Взрослым по 500—750 мг 3—4 раза в сут. Для детей до года суточная доза 20—30 мг/кг. Оксациллин — полусинтетический пенициллин. Ингибирует транспептидазу, нарушает поздние стадии

Белые мелкокристаллические вещества горького вкуса. Разрушаются под действием кислот (за исключением феноксиметилпени- циллина) и щелочей, при нагревании их водных растворов и в присутствии фермента пенициллиназы.

Хорошо растворимы в воде только натриевая и калиевая соли бензилпенициллина.

В сухой кристаллической форме пенициллиновые соли достаточно стабильны в течение длительного времени (например, в течение нескольких лет, при температуре 4 °С). Кислотоустойчив, что обусловливает возможность перорального применения.

Растворы быстро теряют свою активность (например, в течение 24 ч при температуре 20 °С), поэтому готовят непосредственно перед введением.

1. Пенициллины
OJ

OJ

-~4


u>

u>

oo

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1.1. Бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль

Benzylpenicillinnm-natrium (kalium)

[28-(2-а,5-сс,6-Р)]-3,3-Диметил-7-оксо-6- [9-фенилацетил)амино] -4-тиа-1 -азабицик- ло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота (и в виде натриевой или калиевой соли) Cl6Hl7N2Na04S Ci6HI7KN204S 356,38 372,49

1.2. Бензилпенициллина новокаиновая соль — BenzylpeniciUinum-novocainum

+ /С2Н51

H2N-C6H4-C-0-CH2-CHX II '~2н5 О

Го 1 II н

qh5-ch2-c-n s х YT уМе н2о

Me

L СОСГ J

Ci6H18N204S • C|3H20N2O2 ■ H20 588,70

синтеза пептидогликана клеточной стенки и вызывает дизис делящихся бактериальных клеток. Устойчив в слабокислой среде. Способ применения: внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Ампициллин — полусинтетическмй антибиотик группы пенициллинов третьего поколения. Активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Разрушается пенициллиназой.

Карбенициллин относится к пенициллинам третьего поколения. Адетилирует транспептидазу. Блокирует синтез пептидогликанов клеточной стенки и взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками цитоплазматической мембраны, обусловливая осмотическую неустойчивость микроорганизма. Вводится внутримышечно или внутривенно. Кислотоустойчив, что обусловливает возможность перорального применения.

Амоксициллин полусинетический антибиотик группы пенициллинов третьего поколения. Вызывает лизис микроорганизмов по тому же механизму действия. Кислотоустойчив, что обусловливает возможность перорального применения.

Кристаллический порошок во флаконах герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми металлическими колпачками.

Хранение: по списку Б в сухом месте при комнатной температуре

Белый порошок без запаха и вкуса, образующий стойкую суспензию при добавлении воды. Практически не растворим в воде, мало — в спирте. Инактивируется в присутствии щелочей, кислот, окислителей



1.2.


Бензатина бензилпенициллин — Benzathine benzylpenicillin

c48h56n6o8s2

РЛС, USP, БФ, ЕФ



Антибиотики (цефалоспорины).

Применяют как антибактериальные (бактерицидные) средства. Активны в отношении большинства грам- положительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также кишечной палочки. Применяется при сепсисе, эндокардите, перитоните, инфекции дыхательных путей и мочеполовой системы, кожи и мягких тканей

Для лечебных целей не используется в связи с низкой активностью. Применяется для синтеза 7-ами- ноциклоспорановой кислоты и получения ее производных — фармакологически активных цефалоспо- ринов.

u>

-Сь

О

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
2.2. Цефалотнн (в виде натриевой соли)

(бЯ-транс)-З-[Адетилокси)метил]-8-оксо- 7-[(2-тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азаби- цикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (и в виде натриевой соли)

s сн2 О R, = align=left hspace=7>Антибиотики (тетрациклины).

Обладают широким спектром действия. Подавляют размножение грамотрицательных, грамположитель- ных, кислотоустойчивых бактерий.

Тетрациклины применяют при лечении пневмонии, скарлатины, коклюша, дизентерии, бруцеллеза, туляремии, сыпного тифа. Они эффективны в отношении спирохет, лептоспир, риккетсий, крупных вирусов (возбудителей трахомы, орнитоза). Тетрациклины малоактивны или неактивны против протея, синегнойной палочки, большинства грибов и мелких вирусов (гриппа, полиомиелита, кори). При длительном применении препаратов группы тетра- циклинов может развиться кандидоз (поражение кожи и слизистых оболочек). В этом случае необходимо принимать противогрибковые антибиотики. Поскольку тетрациклины образуют малорастворимые комплексные соединения с ионами металлов (кальция, магния, железа, алюминия) их нельзя применять одновременно с препаратами железа, антаци- дами, молоком.

Назначают препараты в виде порошка или таблеток. Наружно препараты применяют в виде мази. Доксициклин выпускают в виде взвеси (сиропа) под названием «Вибрамицин».

На этикетке должно быть указано, что субстанция тетрациклина не может быть использована для приготовления парэнетральных ЛС; или раствор тетрациклина гидрохлорида для инъекций — применяется только для внутримышечного введения (USP). Основные побочные эффекты, возникающие при применении тетрациклинов: желудочно-кишечные реакции, связывание кальция костной ткани и ткани зуба, токсическое действие на печень, токсическое действие на почки, фотосенсибилизация, вести-

NJ
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
булярные расстройства. Широко распространенное использование тетрациклинов для лечения нетяжелых заболеваний и применение их в качестве добавок к кормам животных привело к развитию устойчивости даже у высокочувствительных видов возбудителей, например у пневмококков и стрептококков. Хранение: по списку Б в сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре
4. Аминогликозиды

4.1. Стрептомицина сульфат — Streptomycini sulfas

0-2-Дезокси-2-(метиламино)-а-£-глкжо- пиранозил( 1 -2)-0-5-дезокси-3-С-формил- а-£-ликсофуранозил( 1 -4)-стрептамин(в виде сульфата)

Г _____ — 1

фо он

ОН/г^-0 0 .3H.S0, 1 ^h2n-c-nh nh

L 0H NH J j

(C2iH39N7012)2 - 3H2S04 1457,38

РЛС, USP, БФ, ЕФ

Антибиотики (аминогликозиды)

Антибиотическая активность стрептомицина имеет более широкий спектр действия, чем пенициллинов. Он эффективен в отношении многих аэробных гра- мотрицательных и ряда грамположительных микроорганизмов, но неэффективны в отношении анаэробных микроорганизмов. Стрептомицин высокоэффективен в отношении микобактерий (возбудителей туберкулеза и некоторых других инфекций). Применяют обычно антибиотики-аминогликозиды при тяжелых системных инфекциях, при недостаточной эффективности других антибактериальных средств. Назначают эти препараты главным образом для лечения различных форм туберкулеза, а также при заболеваниях, вызванных чувствительными к стреп- томицинам бактериям (пневмонии, перитоните, гонорее, бруцеллезе и т.д.). Не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Вводят внутримышечно по 0,5 —1,0 г в сутки.

Упаковывают во флаконы, герметически закрытые резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми

Порошок или пористая масса белого цвета, горьковатого вкуса. Тт = 178 —179 °С. Легко растворим в воде (присутствие гидроксильных групп), практически не растворим в органических растворителях. Водные растворы устойчивы при температуре ниже +28 °С при pH 7,0—8,0. Проявляет основные свойства за счет двух гуанидиновых остатков и одной N-метильной группы сахарного компонента. Водный раствор основания имеет pH * 12,0.

Для группы с наибольшей основностью рК « 2, с наименьшей рК и 6. В твердом виде соли стрептомицина об-



ut

4*

u>

колпачками по 0,25; 0,5 и 1,0 г активного вещества в пересчете на стрептомицин основание, что соответствует 250 000, 500 000 и 1 000 000 ЕД.

Хранение: по списку Б в сухом помещении при температуре не выше 25 °С. Активность стрептомицина резко снижается при несоблюдении температурного режима хранения

Антибиотик широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие на большинство грамполо- жительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также на кислотоустойчивые бактерии. Действует на штаммы микобактерий туберкулеза, устойчивые к действию стрептомицина, ПАСК, изониазида. Эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к тетрациклину, эритромицину, левомицети- ну. Не действует на анаэробные бактерии, грибы, вирусы и большинство простейших.

При внутримышечном введении канамицин быстро всасывается в кровь и сохраняется в ней в терапевтических концентрациях до 12 ч. При приеме внутрь плохо всасывается и выводится в основном с калом в неизменном виде. Вводят канамицина сульфат внутримышечно, внутривенно и в полости.

Для внутримышечного введения 0,5 или 1,0 г растворяют соответственно в 2 или 4 мл стерильной воды для инъекций или 0,25—0,5% раствора новокаина. Для внутривенного капельного введения применяют 5 % раствор в ампулах по 5 и 10 мл. Разовую дозу антибиотика добавляют к 200 мл 5 % раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида и вводят со скоростью 60—80 капель в мин. Высшая суточная доза для взрослых 2 г, для детей 15 мг/кг (2—3 введения за сутки).

Выпускается в таблетках по 0,125 и 0,25 г (125 000 и 250 000 ЕД); в виде порошка в герметически укупо-

u>

-й-

-й-

Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
4.3. Гентамицина сульфат — Gentamycin sulfate

(комплекс антибиотиков, продуцируемых Micromonospora purpurea n. sp.)

R

c,A -ch2nh2

C2 -CH(CH3)NH2 C, —CH(CH3)NH(CH3)

nh2

У"чх?н У ’

/--------- k 0 M---------- f ocH2S04

< У O/O--------------------------------- VCH3

>L—f OH

HN

nch3

РЛС, USP, БФ, ЕФ

ренных флаконах по 0,5 и 1,0 г; 5 % раствора в ампулах по 5 и 10 мл (0,25 и 0,5 г препарата).

Хранение: по списку Б

Оказывает бактериостатическое действие против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Гентамицина сульфат обладает более широким спектром антибактериального действия, чем препараты пенициллинов, тетрациклинов, левомицетинов. Назначают внутрь для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Гентамицина сульфат назначают внутримышечно в виде 4 % водного раствора при лечении инфекционных заболеваний легких, сепсисе. Особенно эффективен он при инфекциях мочевых путей. Применяется внутримышечно, внутривенно (капель- но) и местно. Разовая доза для взрослых и детей старше 14 лет составляет 0,8—1 мг/кг. Детям раннего возраста препарат назначают только по жизненным показателям.

Формы выпуска: порошок по 0,08 г в герметически укупоренных флаконах; 4 % раствор в ампулах по 1 и 2 мл (40 и 80 мг); 0,1 % мазь в тубах; 0,3 % раствор (глазные капли) в тюбиках-капельницах.

Раствор для инъекций, инфузионный раствор, офтальмологический раствор, мазь, глазная мазь, крем. В тех случаях, когда препарат предназначен для приготовления инъекционных форм, на этикетке должно быть указано, что он стерилен или требует соответствующей дополнительной обработки, необходимой для инъекционных дозированных форм (USP).

Белый порошок или пористая масса с кремовым оттенком. Растворим в воде, практически нерастворим в спирте.

[а] = 107-121°.

Раствор (1 г в 25 мл воды) имеет pH 3,5 и 5,5.

Потеря массы при высушивании (5 мм рт. ст.; 110°, в течение 3 ч) составляет не более 18%.



4.4. Амикацина сульфат — Amicacin snlfate

(8)-0-3-Амино-3-дезокси-а-.О-глюкопира- нозил-(1-6)-0-[6-амино-6-дезокси-а-.О- глюкопиранозил-(1-4)-Ы1-(4-амино-2- гидрокси-1-оксобутил)-2-дезокси-.0- стрептамин сульфат

0

NH, Ї

J----- 4HN'Ay^' 2

ОН Sон у Н 'он ОН/, 1 oN S . 2HjS04

Крп У О/О------------------- .он

У—сГ \он он>

NH2 41----------------------- f

NH2

C22H43N5013 • 2H2SO4 781,76

РЛС, USP, БФ, ЕФ

Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре в сухом, защищенном от света месте Один из наиболее активных антибиотиков-аминог- ликозидов. Широкий спектр антибактериального действия. Эффективен относительно грамположи- тельных и особенно относительно грамотрицатель- ных бактерий.

Применяют внутримышечно и внутривенно. Максимальная суточная доза 1,5 г.

В герметически укупоренных стеклянных флаконах (по 0,25 и 0,5 г) или растворы (5 %, 12,5 %, 25 %) в ампулах по 2 мл.

Хранение: по списку Б

Аморфный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Легко растворим в воде. Гигроскопичен, [а] = 76 — 84° (20 мг в 1 мл воды).

Для раствора, полученного растворением 10 мг на мл воды, значение pH 2,0—4,0. Определение подлинности и количественное определение — хроматографическим методом

5. Препараты группы левомицетина (группа нитрофенил ал киламинов) Хлорамфеникол — Chloramphenicol

(Левомицетин)

[К-(К*,К*)]-2,2-Дихлор-Ы-[2-гидрокси-1-

(гидроксиметил)-2-(4-нитрофенил)этил]-

ацетамид

0

II

,—. Н HN-C-CHC12

02N—/ У^С— с-сн2он ' он н

Амфеникол

Противомикробное, антибактериальное (бактериостатическое) средство. Ингибирует пептидилтрансфе- разу и нарушает синтез белка в бактериальной клетке. Применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, пневмонии. Левомицетин сохраняет свою активность в желудке и легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Менее горький левомицетина стеарат гидролизуется в желудке до левомицетина. Растворимый левомицетина сукцинат используют для внутривенного внутримышечного и подкожного введения.

Разовая доза для взрослых 0,25—0,5 г, суточная 2,0 г на 3 —4 приема за 30 мин до еды. Разовая доза для

Белый или со слабым желто-зеленым оттенком кристаллический порошок, горький на вкус. Мало растворим в воде, эфире и хлороформе, хорошо — в этаноле. 7^= 149-153 °С.

Водная суспензия, содержащая 25 мг левомицетина в 1 мл, имеет pH между 4,5 и 7,5

u>

-Рь



ON
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
C„H,2C12N205

323,13

РЛС, USP, БФ, ЕФ

детей до 3 лет 10—15 мг/кг массы. Таблетки, капсулы, суппозитории вагинальные, мази: местно наколено 5—10% линимент. При лечении гнойно-воспалительных заболеваний глаз применяют 1 % линимент или 0,25 % водный раствор.

Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте при комнатой температуре

6. Макролиды и азалиды

6.1. Эритромицин — Erythromycin

(3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,13S*,14R*)- 4-[(2,6-Дидезокси-3-0-метил-3-0-метил- а-і-риб оге ксопир ан оз ил) -окси] - 14-этил- 7,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаме- тил-6-[[3,4,6-тридезокси-3-тридиметил- амино)-р-Д-ксило-гексопиранозил)]окса- циклотетрадекан-2,10-дион О

ваЛ.д

нфосфат); наружно — в виде мази. Хранение: в хорошо укупоренной таре Антибактериальное (бактериостатическое) ЛС. Связывается с рибосомами, угнетает пептилтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляя рост и размножение бактерий. При высоких концентрациях возможен бактерицидный эффект. Проникает через мембраны клеток, поэтому эффективен при инфекциях, вызванных внутриклеточным возбудителем.

Широкий спектр действия: грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, анаэробы, хламидии, микобактерии, микоплазмы, уреоплазмы, спирохеты.

Применяется при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, мочеполовой системы, кожи и мягких тканей.

Таблетки по 0,125 г и 0,5 г в упаковке соответственно по 6 и 3 штуки; капсулы по 0,25 г в упаковке по 6 штук; сироп, содержащий по 0,1 г в 5 мл (одной чайной ложке) или 0,2 г 5 мл (форте); лиофилизиро- ванный порошок для приготовления суспензии. Внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды 1 раз в сут. Взрослым: в первый день — 0,5 г, со 2-го по 5-й — 0,25 г/сут. Курсовая доза — 1,5 г. Детям старше 1 года в первый день 10 мг/кг, затем 4 дня по 5 мг/кг, курсовая доза 30 мг/кг.

Хранение: в хорошо укупоренной таре

нов). Как правило, эти вещества более стабильны по сравнению с природными; выпускаются в виде таблеток, капсул, суспензий.

3. Химический синтез из органических соединений используют для получения синтетических антибиотиков, имеющих несложную химическую структуру (левомицетин и его производные).

Промышленное получение антибиотиков, как правило, осуществляется путем биосинтеза и включает следующие стадии:

выбор высокопроизводительных штаммов продуцента (до 45 тыс. ЕД/мл) и питательных сред для него;

процесс биосинтеза;

выделение антибиотика из культуральной жидкости и его очистка.

Природные штаммы в большинстве своем малоактивны и не могут использоваться для промышленных целей. Поэтому после отбора наиболее активного природного штамма для повышения его продуктивности применяют различные мутагены, вызывающие стойкие наследственные изменения. Эффективными мутагенами являются мутагены физической природы — ультрафиолетовое и рентгеновское излучение, быстрые нейтроны или химические вещества. Использование мутагенов позволяет не только повысить продуктивность природного штамма, но и получать штаммы с новыми неизвестными для природного микроорганизма свойствами.

Большое значение для биосинтеза антибиотика имеет подбор рационального состава питательных сред. Методы выделения антибиотиков из культуральной жидкости весьма разнообразны и определяются химической природой антибиотика. В основном используют следующие методы: адсорбцию на различных адсорбентах, в том числе ионный обмен на различных катионо- и анионообменниках; экстракцию различными органическими растворителями из раствора с тем или иным значением pH; осаждение. Очистка антибиотика производится хроматографическими методами (хроматография на оксиде алюминия, целлюлозе, ионитах) или противоточной экстракцией. Очищенные антибиотики подвергают лиофильной сушке.

После выделения антибиотика проводят испытания его чистоты. Для этого определяют его элементный состав, физико-химические константы (температуру плавления, молекулярную массу, адсорбцию в видимой, УФ- и ИК-обла- стях спектра, удельное вращение). Исследуют также антибактериальную активность, стерильность и токсичность антибиотика.

Токсичность антибиотиков определяют на экспериментальных животных, которым в течение определенного периода внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно или иным путем вводят различные дозы изучаемого антибиотика. При отсутствии внешних изменений в поведении животных в течение 12—15 сут считают, что испытуемый антибиотик не обладает заметными токсическими свойствами. При более глубоком исследовании выясняют, обладает ли данный антибиотик скрытой токсичностью и влияет ли на отдельные ткани и органы животных (см. разд. I).

Одновременно исследуют характер биологического действия антибиотика — бактериостатический или бактерицидный, что позволяет прогнозировать механизмы его антибактериальных свойств.

Следующий этап изучения антибиотика — оценка его терапевтических свойств. Экспериментальных животных заражают определенным видом пато- генного микроба. Минимальное количество антибиотика, предохраняющее животного от смертельной дозы инфекции, является минимальной терапевтической дозой. Чем больше отношение токсичной дозы антибиотика к терапевтической, тем выше терапевтический индекс (см. разд. I). Если терапевтическая доза равна токсической или приближается к ней (низкий терапевтический индекс), то вероятность применения антибиотика в лечебной практике ограничена или совсем невозможна.

В том случае, когда антибиотик входит в широкую медицинскую практику, разрабатывают промышленные методы его получения и детально изучают его химическую структуру.

Стандартизация антибиотиков. За единицу антибиотической активности принимают минимальное количество антибиотика, способное подавить развитие или задержать рост стандартного штамма тест-микроба в определенном объеме питательной среды. Величину биологической активности антибиотиков выражают обычно в условных единицах дозы (ЕД), содержащихся в 1 мл раствора (ЕД/мл) или в 1 мг препарата (ЕД/мг). Например, за единицу антибиотической активности пенициллина принято считать минимальное количество препарата, способное задерживать рост золотистого стафилоккока стандартного штамма 209 в 50 мл питательного бульона. Для стрептомицина за единицу активности принято считать минимальное количество антибиотика, задерживающее рост Е. соИ в 1 мл питательного бульона.

После того как многие антибиотики были получены в чистом виде, для некоторых из них стали выражать биологическую активность в массовых единицах. Например, установлено, что 1 мг чистого основания стрептомицина эквивалентен 1000 ЕД. Следовательно, 1 ЕД активности стрептомицина эквивалентна 1 мкг чистого основания этого антибиотика. Поэтому в настоящее время в большинстве случаев количество стрептомицина выражают в мкг/мг или мкг/мл. Чем ближе число мкг/мг в препаратах стрептомицина к 1000, тем, следовательно, чище препарат.

Понятно, что единица биологической активности антибиотика не всегда совпадает с 1 мкг. Например, для бензилпенициллина 1 ЕД эквивалентна примерно 0,6 мкг, так как 1 мг антибиотика содержит 1667 ЕД.

Методы анализа антибиотиков. В отличие от некоторых других природных соединений (алкалоиды, гликозиды) для антибиотиков не существует общих групповых реакций. Такие реакции могут быть использованы только для антибиотиков одного химического класса, например для тетрациклинов или нит- рофенилалкиламинов (левомицетинов).

Для идентификации антибиотиков могут быть использованы различные цветные реакции на соответствующие функциональные группы; спектральные характеристики в видимой, УФ- и ИК-областях спектра; хроматографические методы.

Для количественного определения антибиотиков используют биологические, химические, физико-химические методы.

Биологические методы основаны на непосредственном биологическом действии антибиотика на применяемый тест-организм, чувствительный к данному антибиотику. Применяемый при этом диффузионный метод основан на способности молекул антибиотиков диффундировать в агаровых средах. Оценивается размер зоны, в которой используемые тест-организмы не развива

ются. Этот размер зависит от химической природы антибиотика, его концентрации, pH и состава среды, температуры эксперимента.

В основе другой разновидности биологического тестирования лежит турби- диметрия — метод количественного анализа по интенсивности света, поглощенного взвешенными частицами — клетками микроорганизмов. При добавлении определенных количеств антибиотиков наблюдается задержка роста клеток микроорганизмов (бактериостатический эффект), а затем их гибель (бактерицидный эффект). При этом изменяется (уменьшается) интенсивность поглощенного света. В качестве альтернативного турбидиметрии метода может быть использован нефелометрический метод количественного анализа по интенсивности света, рассеянного микроорганизмами.

Для количественного определения антибиотиков применяют различные спектральные методы — в первую очередь, фотоколориметрический и спектрофотометрические методы. Например, для определения концентрации раствора эритромицина можно применить фотоколориметрический метод, основанный на изменении абсорбции раствора антибиотика после взаимодействия его с серной кислотой. Антибиотики тетрациклинового ряда могут быть определены спектрофотометрическим методом по полосе поглощения, исчезающей после щелочного гидролиза действующего вещества.

Разработан способ, сочетающий физико-химический и биологический подходы к оценке активности Л С. Метод основан на лазерной дифракции в среде, содержащей клетки микроорганизмов при действии на них химических веществ, в частности антибиотиков.

<< | >>

Еще по теме АНТИБИОТИКИ:

  1. Основные (антибиотики выбора) и резервные антибиотик
  2. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ. ТАБЛИЦА 4. ТЕСТ-ОРГАНИЗМЫ И УСЛОВИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ АНТИБИОТИКОВ
  3. МИКРООРГАНИЗМЫ - ПРОДУЦЕНТЫ АНТИБИОТИКОВ
  4. Полиэфирные антибиотики
  5. АНТИБИОТИКИ
  6. Антибиотики макролиды и азалиды
  7. Глава 12 АНТИБИОТИКИ
  8. АНТИБИОТИКИ
  9. Общая характеристика антибиотиков
  10. Глава 2 АКТИВНОСТЬ АНТИБИОТИКОВ