<<
>>

Антиоксидантное действие

Впервые способность флавоноидов, а именно кверцетина, ингибировать термическое окисление жиров была продемонстрирована в 1958 году [1008]. Последующие много­численные исследования показали, что в экспериментальных и биологических системах флавоноиды проявляют антирадикальное и антиокислитедьное действия (табл. 51). При этом флавоноиды активны в отношении радикалов, возникающих как в липидной, так и водной фазах, и ингибируют процессы ПОЛ на стадии инициации, взаимодействуя с активными формами кислорода О^, ОН*, НОС1 и Н202, и на стадии продолжения цепи, выступая донорами атомов водорода для липидных радикалов LO* и LO \ .

Кон­станты скоростей взаимодействия флавоноидов, имеющих хотя бы одну ОН-группу в кольцах А или В, с ОН-радикалами превышают 5 х 108 M'V1, в связи с чем скорость их взаимодействия определяется фактически скоростью диффузии [297]; с перекисными радикалами липидов кверцетин взаимодействует с к = 0,18 х 108 M'V1 [296]. Константы скорости реакции флавоноидов с супероксидными анион-радикалами значительно ниже: для катехина k = 4xl04 M'V1 (определялась хемилюминесцентным методом) или 6,4 х 104 M'V1 (определялась методом импульсного радиолиза) [297]. Образующиеся при окислении радикалы флавоноидов активно вступают в реакции с другими радикала­ми и друг с другом, поэтому коэффициент ингибирования /для многих флавоноидов > 2,

В системе "ксантин-ксантиноксидаза" флавоноиды не только ингибируют образую­щийся О 2, но и подавляют активность фермента, что проявляется в снижении образова­ния мочевой кислоты [424], в частности, высокой супрессирующей активностью облада­ли кверцетин, байкалеин, вогонин [371] и лютеолин [423]. Анализ разных по структуре флавонов показал, что для ингибирования ксантиноксидазы важно наличие ОН- заместителей в положениях СЗ', С4', С5' и положении С7 [425].

В другом исследовании [423] обнаружено, что на эффективность подавления про­дукции супероксид-аниона в ксантин-ксантиноксидазной реакции влияет наличие ОН- групп в положениях СЗ и СЗ' флавонового ядра. Исследование ингибирования О ~2 (обра­зовывался при разложении пирогаллола) флавонолами и флавонами, содержащими гид- рокси- или метоксигруппы в разных положениях колец А, В и С, показал, что гидрокси- лирование В-кольца существенно усиливает антирадикальные свойства молекул, наи­больший эффект достигался при моногидроксилировании по положению С4'; замена гидроксильной группы на метоксильную в положении СЗ или положениях С2' и С4' В-кольца снижает ингибирующую активность, гидроксилирование или метоксилирова- ние по положению С7 А-кольца не влияет на антирадикальную активность флавонов или ослабляет её [967].

Антиоксидантные свойства флавоноидов в разных окислительных системах

Экспериментальная система Исследованные флавоноиды и их относительная ингибирующая или защитная эффективность Ссыл-1 ка [
Радикалы 1,1-дифенил-2- Эпигаллокатехина галлат > эпикатехина галлат = [692]
пикрилгидразила (DPPH*) кверцетин > эгшкатехин = катехин мирицетин > эпигаллокатсхин > кемпферол > > лютеолин » апигенин
Рутин ~ катехин » нарингин [1305]
Кверцетин > (+)катехин > кемпферол » генистеин [422]
Катион-радикалы 2,2'-азинобис-(3- Кверцетин > дельфинидин > цианидин > мирицетин [1274,
этил-бензотиазолин-6- > морин > эпикатехин > катехин = рутин > апигени- 1275]
сульфоновой кислоты) (ABTS*+) дин > пеонидин > лютеолин > малвидин > таксифо- лин > нарингенин > апигенин > кризин > гесперетин > кемпферол > гесперидин > тролокс
Анион-радикалы 2,2'-азинобис-(3- Мирицетин ~ эпигаллокатехин ~ дельфинидин > [840]
этил-бензотиазолин-6- эпикатехин ~ цианидин > кверцетин > катехин ~ 1
сульфоновой кислоты) (ABTS* ) таксифолин > лютеолин > морин > пеларгонидин ~ малвидин > флоретин > пеонидин ~ нарингенин > генистеин > бутеин ~ байкалеин ~ фисетин ~ кемп­ферол > 7,8-дигидроксифлавон ~ гесперетин ~ ви­тамин С ~ 6-флавонол > галангин ~ апигенин > да- идзеин » 7-флавонол > 6-гидроксифлаванон ~ 2'- гидроксифлаванон > биоханин ~ хризин ~ 6- гидроксифлавон ~ 4'-гидроксифлаванон > 5- гидроксифлавон > 7-гидроксифлавон
ОН-радикалы в реакции Фентона Кверцетин ~ лютеолин > нарингенин ~ байкалеин [381]
Кверцетин > (+)катехин [422]
Морин > катехин > таксифолин ~ лютеолин > геспе­ретин > байкалин > кверцетин ~ популнип > байка- леип > кемпферол > фисетин > астрагалин [788]
Кверцетин > рутин > даидзеин ~ люіеолин-3-гликозид ~ биоханин А > апигенин > дигцдрокверцетин ~ н^зинге- нин > генистеин ~ 7-падроксифлавон » формононетин [97]
I Восстановление Fe3+ до Fe2+ (ferric Кверцетин > кемпферол ~ мирицетин » апигеїіин [1055]
1 reducing/antioxidant power, FRAP)
Окисление липолевой кислоты, Рутин > гесперидин > кверцетин > нарингин > бай­ [485]
1 индуцированное Fe2+/H202 калин
И Окисление метиллинолеата, инду- Лютеолин > кемпферол > рутин > кверцетин > ми­ [1390]
1 цированное Fe2+/H202 рицетин
[ре2+-индуцированное окисление Рутин > гесперетин > кверцетин » нарингенин [1318]
I линолеата при 37 °С
I Ре3+-индуцированное окисление Кверцетин > рутин > лютеолин > трет-бутилгид- [207]
[фосфохолиновых липосом роксихинон > нарингенин > гесперетин > кризин > кумарин
1 Индуцированное 2,2'-азобис(2- 7рет-бутилгидрохинон > кверцетин > рутин = лю­ [207]
[ амидинопропан)дигидрохлоридом теолин = нарингенин = гесперетин > кризин = кума­
[окисление липосом рин [485]


1 2 3 I
Окисление линолевой кислоты, инду- Рутин > кверцетин > гесперидин > байкалин > на- [485]
цированное ионизирующей радиацией рингин
Аутоокисление животного жира при 100 °С Кверцетин > лютеолин > кверцитрин [728]
Окисление кукурузного масла Мирицетин > кверцетин > кверцитрин > рутин [8]
Окисление липидов рапсового Мирицетин > кверцетин > морин > кемпферол > [380]
масла при 105 °С апигенин 1
Окисление (3-фикоэритрина, инду- Мирицетин > лютеолин > кверцетин > кемпферол > [3471
цированное 2,2'азобис(2- амидинопропан)дигидрохлоридом тролокс > 3,4'-диметилкемпферол > 6-ОН-флавон
Окисление ЛНП, индуцированное Кверцетин > а-токоферол [584]
ионами меди Кверцетин > лютеолин = рутин > кемпферол [315]
Эпигаллокатехина галлат > эпикатехина галлат > эпикатехип > катехин > эпигаллокатехин [1035]
Сезаминол > кверцетин > эпигаллокатехина галлат > теафлавин = мирицетин > а-токоферол [1034]
3-ОН-флавон = галангин > пробукол > физетин > кризин [1082]
Окисление ЛНП, индуцированное Лютеолин > эпикатехина галлат > эпикатехин > квер- [692]
2,2'-азобис(4-метокси-2,4- цетин > катехин > эпигаллокатехина галлат > эпигал-
диметилвалеронитрилом) локатехин > мирицетин > кемпферол > апигенин
Окисление ЛНП, индуцированное Эпикатехина галлат = эпигаллокатехина галлат = эпика­ [1324]
метмиоглобином техин = катехин > эпигаллокатехин > галловая кислота
Окислительная модификация ЛНП при инкубации с макрофагами Морин = физетин > кверцетин = госсипетин [493]
Окисление плазмы крови человека, Лютеолин ~ рутин ~ кверцетин ~ катехин > гени- [564]
индуцированное СиС12 стеин > даидзеин > мирицетин ~ кемпферол > апи­генин ~ нарингенин > нарингин
1 ПОЛ в мембранах эритроцитов Кверцетин > мирицетин > кемпферол > апигенин [380]
I Аутоокисление мембран из мозга крыс Кверцетин > рутин » гесперетин > нарингенин [1318]
Индуцированное Ре2+/аскорбатом (-)Эпикатехин ~ лютеолин > кверцетин ~ (+)катехин > 4608]
ПОЛ в мембранах клеток печени дельфинцдин > кемпферол > апигенин > нарингенин
Индуцированное арахидоновой Дельфинидин > (-)эпикагехин > (+)катехин > кемп­ [608]
кислотой ПОЛ в мембранах клеток ферол > кверцетин > лютеолин > нарингенин > апи­
печени генин
Ингибирование О^ в ксантин- Кверцетин > мирицетин > мирицетин > кверцитрин [1284]
I ксантиноксидазной реакции Рутин > кверцетин > нарингин > гесперидин > бай­калин [485]
(-)Эпигаллокатсхин-З-галлат > теафлавин-3-галлат > теафлавин > галловая кислота > теафлавин-3,3'- дигаллат > пропилгаллат [926]
Эпигаллокатехина галлат > эпикатехина галлат > эпигаллокатехин > эпикатехин » катехин [221]
Рутин > кверцетин ~ нарингин > морин ~ гиспиду- лин [377]


1 2 3
Образование О ~г в системе "фена- зинметосульфат - НАДН" Мирицетин > кверцетин > рутин > кверцитрин [1284]
Образование О ~2 в системе "(3- меркаптоэтанол - НАДН" Рутин > катехин » нарингин [1305]
Продукция Н202 клетками НЬ-60, стимулированными форболмири- статацетатом Теафлавин-З-галлат > теафлавин-3,3'-дигаллат > теафлавин > (-)эпигаллокатехин-З-галлат > пропил- галлат > галловая кислота [926]
Продукция О 2 при стимуляции макрофагов частицами асбеста Кверцетин > рутин [875]
Продукция ЫО-радикалов стиму­лированными макрофагами З'-Амино 4'-гидроксифлавон > генистеин > даидзеин [881]
Образование однонитевых разры­вов в ДНК плазмиды под действи­ем ^2 Мирицетин > (+)катехин > рутин > физетин > люте- олин > апигенин [492]
Индуцированное Н202 поврежде­ние ДНК лимфоцитов человека Лютеолин > мирицетин > кверцетин > кемпферол > кверцитрин > апигенин > кверцетин-3-гликозид > витамин С > рутин [1134]
Индуцированное Н202 поврежде­ние ДНК в культурах клеток Кверцетин > рутин » мирицетин [176]
Индуцированная Н202 гибель клеток нейробластомы НБ-БУБУ Кверцетин ~ байкалеин > байкалин > вогонин > вогонозид [612]
ПОЛ в гомогенатах печени мышей Кверцетин ~ рутин ~ морин > акацетин ~ гиспиду- лин > нарингин ~ гесперидин [377]
ПОЛ в гомогенатах почек крыс Кверце'ГИН > фисетин > морин > кемпферол ~ люте­олин ~ байкалеин > катехин > гссперетин > такси- фолин > байкалин > астрагалин > популнин [788]
1 Хемилюминесценция гомогенатов I печени мышей, индуцированная гидроперекисью трсдя-бутила (+)Катехин > мирицетин ~ 4,2,,4'-тригидрокси-6'-меток- сихалкон > синарин > апигенин > кверцетин ~ педали- тин ~ силимарин > 7,4'-дигцдрокси-5-метоксифлавон > кверцетин > гесперидин ~ флоридзин ~ ругин [580]
ПОЛ в микросомах печени крыс Катехин > рутин > нарингин

Кемпферол > кверцетин > (+)катехин > генистеич

[1305]

[422]

СС14-индуцированное ПОЛ в мик­росомах из печени крыс Лютеолин > апигенин > датисцетин > морин > галангин > эриодиктоил > (+)катехин > гардении Д > силибин Ионол > кверцетин > рутин [390]

[78]

НАДФН-индуцированное ПОЛ в микросомах из печени крыс Ионол > кверцетин > рутин [78]
Цитопротекторное действие в отношении нагруженных железом гепатоцитов в культуре Катехин > кверцетин > диосметин [1049]

Флавоноиды (за исключением флавонов и флаванонов) эффективно ингибировали супероксидные анион-радикалы, возникающие при взаимодействии Н202 с ацетоном в щелочной среде, для антирадикальной активности важным было присутствие гидро­ксильных групп в В-кольце и положении СЗ, при этом агликоны были более эффектив­ны, чем гликозилированные формы [1396].

Структурный анализ и экспериментальные данные свидетельствуют о прямой взаи­мосвязи между антиоксидантной эффективностью флавоноидов и количеством феноль­ных ОН-груип в их молекулах [207, 840, 923].

Исследование разных по структуре фла­воноидов показало, что соединения без ОН-заместителей или с одной гидроксильной группой в положении С5 флавонового ядра не проявляют сколько-нибудь значимой ак­тивности в отношении перекисных радикалов, возникающих при разложении 2,2'- азобис(2-амидинопропан)дигидрохлорида; эффективность флавонов с одним ОН- заместителем в положениях СЗ, С6, С2', СЗ* или С4' составляла меньше 60 % эффектив­ности тролокса [347]. Ингибиторная активность 39 негликозилированных флавоноидов разных групп в отношении радикалов ABTS*-, выраженная в эквивалентах витамина С, прямо зависела от числа гидроксилов (коэффициент корреляции г = +0,914), при этом соединения с тремя и более ОН-группами проявляли большую антирадикальную актив­ность, нежели аскорбиновая кислота [840]. Флавонолы и флавоны, такие как кемпферол, лютеолин, кверцетин, мирицетин, содержащие от двух до шести фенольных ОН-групп, в 2-4 раза превосходили тролокс по способности ингибировать перекисные радикалы, изофлавоны даидзеин (две ОН-группы) и генистеин (три ОН-группы) - соответственно в 1,6 и 2,4 раза. Среди разных по структуре флавонов в системе индуцированного ионами Fe2+ окисления микросом печени крыс наибольшей антирадикальной активностью обла­дали соединения, имеющие ОН-группы в СЗ'-, С4'- и С5'-положениях [207, 425]. Нали­чие гидроксила в положении СЗ было важным для угнетения индуцированного окисле­ния липосом [207]. ОН-радикалы, возникающие при разложении Н202 в присутствии ионов меди, флавоноиды перехватывали менее эффективно, чем тролокс; для антиради­кальной активности существенным было присутствие ОН-групп рядом с гидроксилом в положении С4', при этом наличие или отсутствие двойной связи С2-СЗ не было значи­мым [1677].

Многочисленные экспериментальные исследования в водных системах позволили выявить следующие наиболее важные для антирадикальной активности структурные элементы молекул флавоноидов: 1) две ОН-группы в положениях СЗ' и С4', 2) двойная связь между 2 и 3 атомами углерода, желательно совместно с карбонильной группой в положении С4 и 3) ОН-группы в положениях СЗ и С5 совместно с карбонильной груп­пой [296] (рис. 89).

ОН

Рис. 89. Структурные элементы флавоноидов, наиболее важные для антирадикальной активности

Н

В молекулах флавоноидов ОН-группа в положении С4' представляет собой наиболее предпочтительную мишень для радикальной атаки, при этом наличие ОН-групп у сосед­него атома углерода СЗ' (катехоловая структура) или СЗ' и С5' (галловая структура) об­легчает отрыв атома водорода. Между соседними гидроксилами кольца В образуются водородные связи, поэтому соединения, имеющие такие структуры, характеризуются
низким окислительным потенциалом и относительно легко образуют радикалы [425, 1553]. Кроме того, присутствие ор/яо-дигидроксильной структуры приводит к большей делокализации неспаренного электрона и повышает стабильность феноксильного ради­кала [296]. Синтезированные на структурной основе флавона соединения, не содержа­щие ОН-групп в В-кольце, не проявляли существенной антиоксидантной активности в отношении окисления липидных липосом при индукции ионами Ре2+, Ре3+ и 2,2'- азобис(2-амидинопропан)дигидрохлоридом [207]. Катехоловые структуры также эффек­тивно связывают ионы металлов переменной валентности, препятствуя тем самым их вовлечению в реакции разложения гидроперекисей. Прежде всего это касается катехоло- вых структур В-кольца, однако при Ре - и Ре3+-индуцированном окислении, так же, как в отношении ОН-радикалов в реакции Фентона и пероксинитрита, выраженный ингиби­рующий эффект дают соединения, содержащие ОН-группы в положениях С7 и С8 или С5 и С6 [207, 387, 788]. Замена ОН-групп в положениях С5, С7 или СЗ на О-О-глюкозу приводила к снижению способности флавоноидов ингибировать перекисные и ОН- радикалы, а также ОЫОО [788].

Важность двойной связи С2-СЗ для антиоксидантного действия флавоноидов, по- видимому, определяется образованием диеновой структуры между атомом кислорода в положении С4 и электронной структурой В-кольца, что приводит к делокализации элек­тронной плотности по всей молекуле при образовании радикала. Действительно, экспе­риментальное исследование показало несколько большее смещение в область С-кольца спиновой плотности неспаренного электрона в радикале кверцетина, имеющем ненасы­щенную связь С2-СЗ, по сравнению с аналогичным по структуре радикалом таксифоли- на, у которого эта связь одинарна (рис. 90). Кроме того, наличие двойной С2-СЗ-связи ограничивает подвижность В-кольца и способствует формированию планарной структу­ры молекулы, что важно для ингибирования ферментативной продукции АКМ, в частно­сти, в ксантин-ксантиноксидазной реакции [271].


Кверцетин Таксифолин

Соединения, имеющие карбонильную группу в положении С4 и ОН-группы в поло­жениях СЗ и С5 (рутин, кверцетин), эффективно связывают ионы железа и ингибируют образование радикалов в реакциях разложения гидроперекисей [171]. Наличие гидро­ксильной группы в СЗ-положении также оказывает стабилизирующее действие на структуру молекулы флавоноида. Так, в молекулах флавонолов, имеющих ОН-группу в положении СЗ, плоскость В-кольца комплементарна плоскости хроманового ядра, что

способствует делокализации неспаренного электрона в радикале на атом кислорода С- кольца и является оптимальным в энергетическом плане; в молекулах флавонов и фла- ванонов, не имеющих СЗ-гидроксила, плоскость кольца В повернута на некоторый угол (15-43 °) относительно плоскости колец А и С, что препятствует такому смещению спи­новой плотности [1553]. "1

Молекулы флавонолов имеют все три важные для антиоксидантного действия струк/ турные группировки, поэтому миринетин. кверцетин, кверцетаген, как правило, проявА ляют наиболее высокую антиокислительную активность в исследованиях in vitro [969] [ Вместе с тем в разных экспериментальных системах отдельные структурные элементы молекул флавоноидов проявляются по-разному. Так, анализ действия флавоноидов на хемилюминесценцию гранулоцитов человека, стимулированных хемотаксическим пеп­тидом fMLP, форболмиристатацетатом или опсонизированным зимозаном, выявил важ­ность для ингибирования дыхательного "взрыва" наличия гидроксильных групп в поло­жениях С5, С7, СЗ' и С4', а также в СЗ-положении; при этом наличие метоксигруппы в В-кольце усиливает, а насыщение связи С2-СЗ снижает супрессирующий эффект [925]. Исследование ингибирования индуцированного аскорбатом окисления микросом из пе­чени крыс при действии 35 флавоноидов разных классов показало, что для эффективно­го ингибирования окисления важно наличие двойной связи С2-СЗ и карбонильной группы в положении С4; однако в данной экспериментальной системе наибольшую ак­тивность проявляли соединения, не имеющие гидроксилов в положениях 3', 4' В-кольца или СЗ [420]. В отличие от перекисных и ОН-радикалов взаимодействие гидратирован­ных электронов, возникающих под действием радиации или ультрафиолетового излуче­ния, с флавоноидами и фенольными кислотами определялось преимущественно наличи­ем кетогруппы в положении С4; при этом присутствие ОН-групп, наличие двойной С2- СЗ-связи или гликозилирование молекул не оказывало существенного влияния на ско­рость реакции (табл. 52).

Таблица 52

Константы скорости реакции сольватированного электрона с некоторыми флавоноидами

и фенольными кислотами [341]

Константа скорости Флавоноид Константа скорости I
(1,2 + 0,1) х 108 (4,4 + 0,4) х 108 2,4,6-Тригидроксибен зойная кислота (1,1 ±0,1) х 10'°
(6,2 ±0,4) х 109 Байкалеин (1,1 ±0,5) х 1010
(8 + 1)х 109 Байкалин (1,3 ± 0,1) х 10ю
(7,6 +0,4) х 109 Нарингенин (1,2 ± 0,1) х 1010
(8,3 ± 0,5) х 109 Нарингин (1,0 + 0,1) х Ю10
(1,1 ±0,1) х 10ю Кверцетин (1,3+0,5) х Ю'°
(1,1 ± 0,1) х 1010 1 Госсипин (1,2 + 0,1) х Ю'°


Анализ взаимодействия флавоноидов различной структуры с синглетным кислоро­дом показал, что для физического тушения !02 важно наличие катехоловой структуры в В-кольце; в то время как химическое связывание 102 происходит преимущественно по положению СЗ, и на его эффективность существенно влияет наличие в этом положении

гидроксильного заместителя [1516]. Напомним, что физическое тушение синглетного кислорода происходит благодаря передаче энергии его триплетного состояния на моле­кулу тушителя, в данном случае флавоноида (Фл):

102 + Фл > 02 + 3Фл.

Такой перенос энергии возможен на расстояния до 100 А, поэтому эффективность тушения ]02 во многих случаях, и в том числе флавоноидов, значительно выше эффек­тивности его дезактивации посредством химического связывания. Из триплетного со­стояния (3Фл) в результате температурной дезактивации молекулы флавоноидов перехо­дят в основное состояние, в результате чего одна молекула может инактивировать не­сколько десятков молекул !02.

Противовоспалительное действие многих флавоноидов может быть связано с их спо­собностью снижать продукцию ИО-радикалов индуцибельной Ж)-синтазой фагоцити­рующих клеток [1120, 1554]. Для ингибирования клеточного образования N0* важным было наличие в молекулах флавоноидов двойной связи С2-СЗ [1084]. При этом флаво- ноиды не только действуют как ингибиторы радикалов, но и могут влиять на индуциро­ванный синтез фермента в клетках. Так, было показано, что апигенин, кемпферол, квер­цетин, силимарин снижают экспрессию мРНК индуцибельной МО-синтазы в стимулиро­ванных липополисахаридом макрофагах посредством инактивации клеточного фактора транскрипции ИР-кВ [810, 921]. Сравнение действия мономерных и полимерных форм флавоноидов на продукцию ЫО-радикалов, синтез фактора некроза опухолей и экспрес­сию ОТ-кВ показало, что в то время как мономеры и димеры ингибируют данные про­цессы, тримеры их стимулируют [1191]. Многие флавоноиды перехватывают высоко­токсичный пероксинитрит, образующийся при взаимодействии N0* с О^. Для эффек­тивной инактивации пероксинитрита важно наличие катехоловой структуры в В-кольце и ОН-группы в положении СЗ совместно с гидроксилами в положениях С5 или С7 [682]. Флавоноиды (кверцетин, рутин) не только подавляют продукцию реактивных форм ки­слорода стимулированными гранулоцитами и макрофагами, но и защищают сами клетки от их токсического действия, что улучшает санацию в очаге воспаления [875, 925].

Многие флавоноиды, такие как кверцетин, мирицетин, лютеолин, рамнетин, силиби- нин, не только обладают антиоксидантной активностью, но и способны ингибировать циклооксигеназы 1 и 2 типа, липоксигеназы и тем самым снижать продукцию провоспа- лительных медиаторов: лейкотриенов, простагландинов и активных форм кислорода [1081, 1283, 1285]. Супрессивная эффективность флавоноидов в отношении 5- липоксигеназы и циклооксигеназы перитонеальных лейкоцитов крыс коррелировала с их способностью связывать и восстанавливать ионы железа [900]. В отношении 12- липоксигеназы ингибирующая активность физетина (1С50 = 0,25 мкМ) и кверцетина (1С50 = 0,4 мкМ) была значительно выше, чем бутоксианизола (2-трет-6утт-4- метоксифенола) и ионола (2,6-ди-ш/?едя-бутил-4-метилфенола), 1С50 которых составляла 5 и 1000 мкМ соответственно [725]. Апигенин, генистеин и кемпферол в концентрации 15 мкМ подавляли синтез простагландина Е2 в липополисахарид-индуцированных мак­рофагах мышей более чем на 50% [921]. Производные катехина снижали продукцию провоспалительного интерлейкина-1(3 и усиливали наработку интерлейкина-10 в культу­ре человеческих лейкоцитов, но не влияли на синтез интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей-а [434], в то время как З'-гидроксифаррерол в концентрации 10'5 М значитель­но снижал выход из моноцитов фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-8 [1010].

Халконы принципиально отличаются от других флавоноидов незамкнутостью С-кольца. Бутеин, один из самых распространённых в растительном мире халконов, эф­фективно снижал активность Бе-индуцирован но го ПОЛ в гомогенатах мозга крыс (1С50 = 3,3 мкМ), ингибировал радикалы дифенил-2-пикрилгидразила (1С0,2 = 9,2 мкМ), ксантиноксидазу (1С50 = 5,9 мкМ) и радикалы 2,2'-азобис(2-амидопропан)дигидрохлори- да в водной фазе, однако его активность была невысокой в отношении радикалов 2,2- азобис(2,4-диметилвалеронитрила) в гексане [382]. При угнетении Си-индуцированного окисления липопротеинов низкой плотности человека бутеин выступал в качестве не только антирадикального ингибитора, но и хелатора ионов меди. Анализ разных по структуре халконов выявил важность для антиоксидантного действия двойной а-р связи и б'-гидроксильной группы [342]. Данные элементы молекулярной структуры халконов были также важны для антипролиферативного эффекта и индукции апоптоза в опухоле­вых клетках человека (МСР-7) и клетках мышиной меланомы [755]. Кроме того, халко- ны обладают некоторой эстрогенной активностью (см. ниже раздел "Фитоэстрогены"), в результате чего их взаимодействие с клетками может быть в достаточной степени спе­цифично, а биологический эффект может не ограничиваться антиоксидантными свойст­вами [342].

Многие флавоноиды действуют как хелаторы ионов металлов переменной валентно- сти и способны, таким образом, ингибировать процессы ПОЛ на стадии разветвления цепей, когда ионы металлов индуцируют гомолиз органических перекисей. Для связы­вания ионов металлов важно наличие в молекулах дигидроксильной структуры в 13- кольце (предпочтительна катехоловая структура с ОН-группами в СЗ'- и С4'- положениях), а также кетогруппы в положении С4 совместно с СЗ- или С5-гидроксилом [315, 381, 1274]. Такие структуры имеют молекулы флавонолов (мирицетин, кверцетин, рутин и др.), флавонов (гиполактин, лютеолин, ориентин и др.), дигидрофлавонолов (таксифолин, фустин), поэтому хелатирование ионов металлов переменной валентности представляет собой важный механизм антиоксидантного действия в биологических сис­темах природных флавоноидов, обычно представленных в виде сложной композиции разных классов молекул. Окисление линоленовой кислоты, индуцированное ионами Ре2+ совместно с Н202, ингибировалось рутином и кверцетином в большей степени за счёт связывания ионов железа, нежели в результате ингибирования радикалов [485]. Вместе с тем анализ действия разных по структуре флавоноидов на индуцированное Ре2+/аскорбатом или азобисамидинопропаном окисление липидов микросом не выявил существенного различия эффекта тестируемых соединений в этих двух эксперименталь­ных системах, что позволило исследователям сделать вывод о незначительной роли хе- латорных свойств молекул флавоноидов относительно ионов железа в их антиоксидант­ном действии [1555]. Рутин и кверцетин, имеющие гидроксильные группы в СЗ-, СЗ'- и С4'-положениях, более эффективно по сравнению с лютеолином (отсутствует СЗ- гидроксил) и кемпферолом (одна ОН-группа в С4'-положении) ингибировали Си2+- индуцированное окисление липопротеинов низкой плотности, однако в отношении ин­дуцированного метгемоглобином окисления липопротеинов наибольшую эффектив­ность проявлял лютеолин [315].

Флавоноиды (кверцетин, мирицетин, кемпферол, рутин и др.) могут не только связы­вать, но и восстанавливать или окислять ионы металлов переменной валентности и та­ким образом стимулировать или ингибировать свободнорадикальные процессы. С ис­пользованием системы Ре2+/аскорбат показано, что байкалеин, байкалин, кверцетин и рутин сами по себе не обладают ион-восстанавливающей активностью, но ингибируют восстановление ионов железа, что хорошо согласовалось с угнетением свободноради­кального окисления липидов в микросомах печени крыс в присутствии ионов Ре24 [1678].

В сложных системах, таких как индуцированное ионами металлов переменной ва­лентности окисление линоленовой кислоты в гепатоцитах [1463], прямой взаимосвязи антиоксидантного действия флавоноидов с определёнными структурными элементами их молекул выявить не удаётся, что объясняется исследователями наличием в молекулах флавоноидов нескольких центров связывания ионов металлов. Исследование на культу­рах клеток сетчатки эмбрионов цыплят показало, что в отношении Бе2+- индуцированного окисления в присутствии аскорбата, восстанавливающего ионы железа (III), защитная роль флавоноидов (кверцетин, лютеолин, таксифолин, эриодиктиол) не зависела от наличия двойной связи С2-СЗ (эриодиктиол и таксифолин с насыщенной связью С2-СЗ были более активны, чем кверцетин и лютеолин), также не выявлялось зависимости от наличия гидроксильной группы в СЗ-положении; в наибольшей степени эффективность флавоноидов в данной экспериментальной системе определялась спо­собностью молекул проникать в липидный слой мембран и образовывать водородные связи [200]. Катехин существенно снижал индуцированную гидроперекисью линолевой кислоты гибель эндотелиальных клеток человека в культуре, в то же время (-) эпикате- хин и (-)эпигаллокатехин были малоэффективны [809]. Морин, имеющий ОН- заместители в положениях С2' и С4', в меньших по сравнению с кверцетином и катехи- ном концентрациях подавлял некроз эндотелиальных клеток свиньи, возникающий под действием ксантин-ксантиноксидазной системы, что, по-видимому, связано с ингибиро­ванием им ксантиноксидазы [1694]. Байкалеин и байкалин предотвращали гибель клеток нейробластомы человека и снижали образование малонового диальдегида под действием Н202; не содержащие Сб-гидроксильной группы флавоны (вогонин и вогонозид) в дан­ной системе не проявляли защитного эффекта [612].

В гетерофазных системах, таких как клетки или липопротеины, антиоксидантная эф­фективность флавоноидов во многом определяется их липофилыюстыо и гидрофильно- стью [200, 380]. В экспериментальной системе окисления рапсового масла при 105 °С мирицетин проявлял значительно более выраженную ингибирующую активность, чем кверцетин, однако в другой модельной системе (окисление липидов мембран эритроци­тов) эффективнее был кверцетин, что связывается с его большей липофильностью [380]. Анализ действия разных по структуре флавоноидов на индуцированные ионами железа процессы ПОЛ в выделенных митохондриях также показал, что их активность главным образом зависит от хелаторных и липофильных свойств молекул, при этом метилирова­ние всех ОН-групп в молекуле кверцетина не снижало антиокислительной активности [1342]. На модели ишемии/реперфузии изолированного сердца крысы катехин, введён­ный в перфузат, предотвращал высвобождение ионов железа и снижал повреждение ми­тохондрий [1569].

Помимо того, что флавоноиды обладают антирадикалыюй активностью и могут свя­зывать ионы металлов переменной валентности, они аналогично а-токоферолу и холе­стерину стабилизируют мембраны и выступают в качестве структурных антиоксидантов. Проникая в гидрофобную область мембран, молекулы флавоноидов значительно сни­жают подвижность липидов, что в свою очередь, снижает эффективность взаимодейст­вия пероксильных радикалов с новыми липидными молекулами (Я02* + ЯН —» 1ЮОН + И*); так как в большинстве биологических мембран данная стадия цепных процессов ПОЛ является лимитирующей, то, соответственно, снижается скорость всего процесса окисления [206].

Эпикатехин, кверцетин и его моногликозиды, в отличие от флавонов и а-токоферола, эффективно (1С50 = 0,3-0,5 мкМ для кверцетина, 3-0-Р-глюкопиранозида кверцетина и

0-Р-глюкопиранозида кверцетина) ингибировали окисление липопротеинов низкой

плотности, катализируемое 15-липоксигеназой [457, 459]. Многие флавоноиды также в низких концентрациях (1С50 = 1 мкМ для морина и физетина, 1С50 = 2 мкМ для кверцети­на и госсипетина) угнетали окислительную модификацию липопротеинов низкой плот­ности при их инкубации с макрофагами, ингибирующая активность в данной экспери­ментальной системе была связана с защитой от окисления эндогенного а-токоферола [493]. Интересно отметить, что если в большинстве окислительных систем кверцетин, мирицетин и морин подавляли окисление липопротеинов, то Си2+-индуцированную окислительную модификацию липопротеиновых частиц, регистрируемую методом ио­нообменной хроматографии, данные флавоноиды усиливали [1082].

В организме человека ^антиатерогенное действие флавоноидов может быть связано не только с ингибированием окислительной модификации липопротеинов низкой плотности, приводящим к снижению их захвата макрофагами и гладкомышечными клетками через скэвинджер-рецепторы. У людей, потребляющих много соевых продуктов с высоким со­держанием флавоноидов, отмечается снижение уровня холестерина в сыворотке крови. Цитрусовые флавоноиды нарингенин и гесперетин, а также таксифолин подавляли в клет­ках печени (НерС2) активность фермента ацил-КоА-холестеринацилтрансферазы, осуще­ствляющего этерификацию холестерина [295, 1497]. Силибин и таксифолин снижали в клетках синтез холестерина посредством ингибирования скорость-лимитирующего фер­мента З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазы [1105, 1497]. Кроме того, некоторые из флавоноидов снижали синтез и секрецию апо В клетками печени [1616].

Так же, как токоферолы и убихиноны, в биологических системах флавоноиды взаи­модействуют с другими антиоксидантами, такими как аскорбиновая кислота, глутатион или мочевая кислота. Впервые способность флавоноидов (как предполагалось, витамина Р) взаимодействовать с аскорбатом была показана еще в 1936 году, тогда исследование экстрактов из красного венгерского перца выявило наличие фактора, способствующего сохранности аскорбиновой кислоты [1308]. Ввиду низкой липофильности аскорбата его защитные свойства при окислении в липосомах или клеточных мембранах слабо выра­жены, введение флавоноидов (кверцетин, эпикатехин) значительно усиливает антиокси­дантное действие, что имеет важное значение для сохранения мембрансвязанных цито- хромов в присутствии гидроперекисей [236]. Вместе с тем многие флавоноиды, особен­но флавонолы и флавоны (кверцетин, рутин, кемпферол, физетин, лютеолин), имеющие двойную связь С2-СЗ, окисляют аскорбиновую кислоту с образованием радикала аскор­бата; в то же время дигидрокверцетин способен восстанавливать радикал аскорбата [298]. В отношении окисления липопротеинов сыворотки крови флавоноиды (лютеолин, рутин, катехин, кверцетин, мирицетин, кемпферол, апигенин) действуют синергично с мочевой кислотой, при этом они могут восстанавливать радикалы мочевой кислоты [564] и предохранять от окисления а-токоферол [692, 1579]. Рутин синергично с вита­минами Е и С не только ингибировал окисление липопротеинов низкой плотности, но и защищал от их токсического действия эндотелиальные клетки [1109]. Напротив, цито­токсичность кверцетина и физетина в отношении клеток карциномы эндотелия человека (НТВ 43) усиливалось аскорбиновой кислотой [806].

В биологических мембранах флавоноиды действуют аналогично другим липофиль­ным антиоксидантам и в какой-то степени могут имитировать их действие. Так, защит­ный эффект глутатиона в отношении окисления микросомальных мембран реализуется посредством восстановления липофильного а-токоферола, в отсутствие которого глута­тион не влиял на процессы ПОЛ. Если к дефицитным по токоферолу микросомальным мембранам добавлялись флавоноиды (7-моногидроксиэтилрутозид, физетин или нарин­генин), то защитный эффект глутатиона восстанавливался [1552].

Взаимодействие флавоноидов с эндогенными антиоксидантами организма не ограни­чивается прямым окислением или восстановлением токоферолов, убихинонов, аскорби­новой или мочевой кислот. Добавление кверцетина в культуру эпителиальных клеток кишечника человека (Сасо 2) приводило к снижению внутриклеточного содержания ме- таллотионеина, изофлавоны (генистеин и биоханин А), напротив, повышали уровень металлотионеина [885]. В культуре гепатоцитов крыс защитное действие кверцетина и катехина в отношении Н202-индуцированного поражения сопровождается усилением активности глутатионпероксидазы; при культивировании клеток в среде, не содержащей необходимого для синтеза глутатионпероксидазы селена, цитопротекторный эффект флавоноидов резко снижался или отсутствовал [1086]. Наряду с положительным влия­нием на глутатионзависимую антиоксидантную систему многие флавоноиды способны ингибировать глутатионредуктазу - ключевой фермент восстановления глутатиона. Сравнительный анализ разных классов флавоноидов по их способности подавлять ак­тивность глутатионредуктазы выявил следующую зависимость: антоцианидины > ди- гидрофлавонолы = халконы > флавонолы > катехины [530]. Кверцетин, кемпферол и апигенин увеличивали внутриклеточный уровень глутатиона в культуре COS-1 клеток посредством повышения активности у-глутамилцистеин синтетазы в результате индук­ции антиоксидант-респонсивного элемента, при этом мирицетин и гликозилированные формы кверцетина были неэффективны [1083].

Цитопротекторный эффект флавоноидов в отношении эндотелиоцитов, подвергну­тых действию гидроперекиси линолевой кислоты, существенно зависел от присутствия в молекулах как двух гидроксильных групп у соседних атомов углерода в В-кольце, так и СЗ-гидроксила совместно с карбонильной группой в С4-положении [808]. Вместе с тем защитный эффект в отношении индуцированной О ~~2 гибели клеток ECV 304 человека преимущественно определялся наличием двойной связи С2-СЗ, в меньшей степени - наличием ОН-групп в В-кольце, в результате чего не имеющий таких ОН-групп кризин. был более эффективен, чем нарингин и катехин [271]. Необходимо также отметить, что цитопротекторное действие флавоноидов на клеточных культурах слабо коррелирует с их антиоксидантной активностью.

Спектр биологических эффектов флавоноидов достаточно широк и не ограничивает­ся антиоксидантным действием. В исследованиях in vivo и ex vivo они обладали проти­воопухолевой, антиишемической, антиаллергической, противовоспалительной активно­стью, выступали в качестве радиопротекторов [1390, 1391], ингибировали агрегацию тромбоцитов. Показано ингибирование флавоноидами активности самых разных фер­ментов, таких как липоксигеназа, циклооксигеназа, монооксигеназы, ксантиноксидаза, митохондриальные сукцинатдегидрогеназа и НАДН-оксидаза, фосфолипаза А2 [347, 672], топоизомеразы [411] и всевозможные протеинкиназы: протеинкиназа С, протеин- киназа В (Akt), мембранная и цитозольная тирозинкиназы, фосфатидилинозитол-3- киназа (PI3K), внеклеточнорегулируемая киназа (ERK), казеинкиназа 2 (СК2), АМФ- активируемая протеинкиназа (АМРК), и многие другие [465, 1054, 1120], при этом по­давление активности киназ осуществляется преимущественно по одному общему меха­низму, путём конкуренции с АТФ за соответствующий участок связывания на ферменте [1054]. Будучи по структуре схожими с полиароматическими углеводородами, флаво­ноиды способны связываться с AhR (рецепторами к арил-углеводородам), которые, в свою очередь, активируют содержащиеся в промоторах генов семейства цитохром-Р450- зависимых ферментов ксенобиотик-респонсивные элементы (xenobiotics-responsive ele­ment, XRE), в результате чего повышается экспрессия ферментов I фазы детоксикации [1256]. Показано участие флавоноидов и в активации антиоксидант-респонсивного эле­мента (antioxidant-responsive element, ARE), содержащегося в промоторах генов фермен­тов II фазы детоксикации (НАД(Ф)Н-хиноноксидоредуктаза, глутатион-Б-трансфераза, ферритин, гемоксигеназа-1, у-глутамилцистеинсинтетаза и др.) [1054]. Полученные в некоторых исследованиях данные об ингибировании флавоноидами в модельных систе­мах in vitro НАД(Ф)Н-хиноноксидоредуктазы, противоречащие многочисленным свиде­тельствам их детоксицирующих эффектов, опровергают авторы работы [908], в которой показано, что в живых клетках из 5 флавоноидов разных классов лишь 7,8- дигидроксифлавон подавлял активность фермента, при этом лишь в высоких, практиче­ски недостижимых in vivo концентрациях (1С50 = 133 мкМ).

В микромолярных концентрациях кверцетин подавлял индуцированное перекисью водорода развитие катаракты в хрусталиках крыс [1337]. Гепатопротекторный эффект силимарина и его главного изомера силибинина обусловлен не только антиоксидантной активностью данных флавоноидов, но и их мембраностабилизирующим и метаболиче­ским (стимуляция биосинтеза белка, ускорение регенерации повреждённых гепатоцитов) действием [15].

Во многих исследованиях in vitro у флавоноидов выявляется как антиоксидантный, так и прооксидантный эффект, особенно в присутствии ионов металлов переменной ва- лентности. Так, морин и нарингенин индуцировали окисление липидов в изолированных ядрах из печени крыс, а также вызывали образование сшивок в ДНК [1314]. Присутствие ионов железа и меди усугубляло прооксидантные свойства флавоноидов; каталаза, СОД и маннитол не влияли на повреждение ДНК. Усиление флавоноидами (кверцетин, мири- цетин, кемпферол) окислительного повреждения ДНК в изолированных ядрах печени крыс может быть связано со снижением содержания в ядрах глутатиона и глутатин-S- трансферазы [1315]. Несмотря на высокую антиоксидантную активность, кверцетин ин­дуцирует повреждение ДНК и обладает мутагенной активностью [962]; в концентрациях выше 100 мкМ он оказывал токсический эффект на клетки СНО, который зависел от DT- диафоразной активности в клетках [1017]. Имеющие галловую структуру флавонолы (мирицетин и кверцетагетин) могут аутоокисляться в митохондриях с образованием О 2 и Н202 [707]. Прооксидантный и мутагенный эффекты кверцетина могут быть связаны с продукцией других радикалов, образующихся при его окислительно-восстановительных преобразованиях (рис. 91).

Во многих экспериментальных исследованиях на культурах клеток продемонстриро­вано противолучевое и противоопухолевое действие флавоноидов. Токсичность в отно­шении клеток асцитной опухоли крыс, карциномы Эрлиха, лимфосаркомы Плисса, кар­циномы Уокера и Торена, саркомы-45 показана для морина, (-ь)катехина, апиина, скопа- рина, мирицетина, рутина, кверцетина, кемпферола [8]. При этом отмечается, что цито­токсичность в отношении опухолевых клеток возрастает с увеличением молекулярного веса флавоноидных соединений и количества фенольных ОН-групп. У некоторых фла­воноидов выявлена способность ингибировать пролиферацию и индуцировать апоптоз опухолевых клеток разных линийГШироко представленный в овощах кверцетин ини­циировал апоптоз в лейкемических клетках человека (HL-60, К562), клетках аденокар­циномы толстого кишечника (НТ29, LS-180) и рака простаты (PC-3 DU-155) [213, 1199]. В культуре клеток меланомы мышей (В16) кверцетин угнетал пролиферацию, однако не оказывал цитотоксического действия [755]. Генистеин подавлял пролиферацию опухо­левых клеток человека MCF-7 и индуцировал апоптоз лейкемических клеток HL-60. Халконы флоретин [861] и бутеин [755, 845] инициировали апоптоз клеток меланомы мышей (В 16) и лейкемии человека (HL-60), при этом бутеин ингибировал пролифера­цию клеток аденокарценомы человека и HeLa. Из 21 исследованного флавоноида фла-

вон, 6-гидроксифлавон и апигенин наиболее эффективно угнетали рост клеток человече- 1 ской карциномы (711-75-1) [693]. Цитотоксичность многих флавоноидов была выше в отношении опухолевых клетокг чем клеток, полученных из нормальных тканей [597, 1387]. Силимарин и силибинин подавляли рост и синтез ДНК в разных клеточных лини- \ ях опухолей человека [277].

Прооксидантное действие

повреждение клеток

Рис. 91. Окислительно-восстановительные превращения кверцетина [1017]

Механизмы антипролиферативного и цитотоксического действия флавоноидов во многом не ясны. Так, флоретин индуцировал апоптоз клеток меланомы мыши (В16) по­средством ингибирования трансмембранного переноса глюкозы [861]. Под действием байкалина в клетках 1игка1 уменьшался трансмембранный потенциал митохондрий и активировалась каспаза-3 [1538]. Бутеин снижал синтез антиапоптогенных белков Вс1-2 и Вс1-Х [755], но повышал экспрессию белка Вах и усиливал активность каспазы-3 [845], а также подавлял тирозинкиназу [1657]. Кверцетин угнетал экспрессию белков теплово­го шока в клетках аденокарциномы толстого кишечника человека и рака простаты [213, 1199] и ингибировал (1С50= 10,5 мкМ) транскрипционную активность гена циклоокси­геназы 2 в опухолевых клетках (ИИМ) толстой кишки человека [1081]. Антипролифе- ративное действие кверцетина может быть опосредовано его способностью связываться

334

с молекулами тубулина, в результате чего изменяются его конформационные свойства и нарушается митотическое деление клеток [653]. Силимарин ингибировал в эпителиоци- тах фактор некроза опухолей-а, центральный медиатор промоции опухолей кожи [1412]. Для подавления роста опухолевых клеток человека важным было наличие максимально­го числа ОН-групп в структуре В-кольца флавоноидов, а также ненасыщенной связи С2- СЗ, гликозилирование кольца А усиливало эффект [803, 1293]. Однако наличие ОН- групп не является необходимым условием, так как высокую антипролиферативную ак­тивность в отношении клеток меланомы проявлял тангеретин, не имеющий в своей структуре свободных ОН-групп, а только метилированные [1293]. Агликоновые флаво- ноиды более эффективно угнетали пролиферацию, чем гликозилированные формы [1251]. Исследование цитотоксического действия 150 разных флавоноидов и их произ­водных в отношении опухолевых клеток слюнной железы (HSG) и чешуйчатоклеточной карциномы ротовой полости человека (HSC-2) показало, что соединения, содержащие в своей структуре гидрофобные пренильные или геранильные группы, проявляли наи­большую активность [597]. Вместе с тем показано, что токсичность фенолов в отноше­нии клеток лейкемии мыши определяется двумя параметрами: способностью образовы­вать радикалы и гидрофильностью [1365].

Антиканцерогенное действие флавоноидов на животных и человека показано во мно­гих экспериментальных и эпидемиологических исследованиях. В экспериментах на жи­вотных (мыши) было обнаружено, что протяжённое во времени (больше года) скармли­вание больших доз кверцетина индуцирует образование опухолей [517], что, однако, не подтвердилось в другом долгосрочном исследовании [1708]. На модели канцероген- индуцированной опухоли молочной железы у мышей 5,7,3',4'-тетрагидрокси-3- метоксифлавон и кверцетин проявляли высокую противоопухолевую активность [395]. Изучение антиканцерогенного действия флавоноидов на модели индуцированного афла- токсином В1 гепатоканцерогенеза у крыс показало, что защитным эффектом как на ста­дии инициации, так и на стадии пролонгации обладали соединения, не имеющие ОН- групп (флавон, флаванон, тангеретин), кверцетин в данной модели не проявлял противо­опухолевых свойств [1404]. Рутин и кверцетин увеличивали время жизни мышей после прививки NK/Ly клеток асцитной опухоли [1044]. Силимарин обладал высокой анти­канцерогенной активностью в отношении индуцированного фотоканцерогенеза кожи_ мышей [1412].

Длительное клиническое исследование, в ходе которого в течение 24 лет наблюда­лось 9959 мужчин и женщин, выявило об£атную корреляцию между потреблением фла воноидов и развитием рака лёгких [859], такая же взаимосвязь прослеживалась в другом исследовании, проведённом у жителей Уругвая [1445]. При обследовании 27 ПО куря­щих мужчин-финнов на протяжении более чем 6 лет обнаружена обратная корреляция между развитием рака лёгких (но не рака простаты, желудка, толстой и прямой кишки, злокачественных новообразований мочевых путей) и потреблением флавонолов и фла- вонов [701], в то время как у испанок взаимосвязь между развитием рака лёгких и по­ступлением кверцетина, силибинина или вообще флавоноидов не наблюдалась [613]./ При сравнении 354 больных с выявленными злокачественными новообразованиями ор­ганов желудочно-кишечного тракта и пациентов без данной патологии обнаружена об­ратная взаимосвязь между общим потреблением флавоноидов, а также отдельно кемп- ферола, и риском развития этой формы рака [614]. Противоопухолевый эффект флаво­ноидов может быть связан с их антипролиферативным действием: так, некоторые фла- воноиды (физетин, апигенин, лютеолин) существенно ингибируют клеточную пролифе­рацию [576]: кверцетин и апигенин подавляют рост меланомы у мышей [344]. J

Прооксидантные и антиоксидантные свойства флавоноидов во многом зависят от их растворимости, соотношения окислителей и восстановителей в среде, наличия металлов переменной валентности, pH среды и многих других факторов [473]. Если в присутствии органических перекисей флавоноиды подавляют индуцированное Си2+ окисление липо­протеинов, то в отсутствие перекиси водорода они проявляют себя преимущественно как прооксиданты и усиливают окисление; при этом прооксидантная активность флаво­ноидов так же, как в случае ингибирования ОН-радикалов и перекисных радикалов, прямо зависит от наличия ОН-заместителей и двойной связи С2-СЗ между кольцами А и В [347]. В живых организмах проблема осложняется тем, что, несмотря на несомненный факт наличия флавоноидов в рационе питания человека (в странах Европы среднее по­ступление составляет около 23 мг в день), убедительных доказательств доминирующего антиоксидантного действия данных соединений в каких-либо процессах в организме in vivo нет.

Препараты растительного происхождения, содержащие флавоноиды, нашли широкое клиническое применение при лечении заболеваний печени. Это могут быть и простые на­стои лекарственных растений, таких как цветки бессмертника песчаного (содержание фла­воноидов не менее 6 %) или концентрированные экстракты: фламин (сухой концентрат бессмертника песчаного); конвифлавин (суммарный флавоноидный препарат из травы ландыша дальневосточного, содержащий не менее 17 % флавоноидов); флакумин (флаво- ноловые агликоны из листьев скумпии). Комплексный препарат силимарин содержит смесь алкалоидов расторопши пятнистой, основным действующим компонентом которой является силибинин. Силимарин обладает гепатопротекторным и антитоксическим эффек­том, применяется преимущественно при токсических поражениях печени. Механизм его действия связан с подавлением ПОЛ, вследствие чего предотвращается повреждение кле­точных мембран. В последние годы интерес к силимарину возрос в связи с обнаружением у него антифибротических свойств. На экспериментальных моделях продемонстрировано замедление под влиянием силимарина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредствен­ным подавлением синтеза коллагена. Силибинин (легалон) представляет собой полусинте- тическое производное флавоноидов растительного происхождения, применяется при ост­рых гепатитах, токсических и метаболических поражениях печени. Силибинин индуциру­ет многие обменные восстановительные процессы в клетках; будучи сильным антиокси­дантом, увеличивает митотическую активность в печёночных клетках после резекции пе­чени. Альтан, созданный на основе эллаготаннинов из шишек ольхи клейкой, представляет собой стандартизованный полифенольный комплекс, содержащий 63 % дубильных ве­ществ. При индуцированном тетрахлорметаном экспериментальном гепатите у крыс аль­тан показал высокие гепатопротекторные свойства [16].

Из измельчённой древесины даурской (Larix dahurica Т.) или сибирской (Lari:с cibirica L.) лиственницы получают препарат Диквертин, представляющий собой 3,3',4,5,7-пентагидроксифлавон. У больных сахарным диабетом 2 типа Диквертин (120 мг/сутки в течение 12 недель) оказывал гиполипидемическое действие, снижая содержа­ние сывороточных-холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, в тромбоцитах падало спонтанное и индуцированное тромбином образование малонового диальдегида, кроме того, у больных повышалась острота зрения [113]. Следует также отметить, что даже диета с высоким содержанием лука (400 г в день) и томатного соуса, дополненная 6 чашками чая, приводила к повышению содержания флавоноидов в крови у больных диабетом 2 типа, при этом наблюдалось снижение повреждающего действия Н202 на ДНК в лимфоцитах [903].

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006

Еще по теме Антиоксидантное действие:

  1. Препараты с антиоксидантной направленностью[3]
  2. Механизмы действия ГК
  3. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  4. Механизм действия
  5. Действие на ферменты
  6. Биологическое действие
  7. Проаритмическое действие
  8. Действие на нуклеопротеины
  9. Сердечный потенциал действия
  10. Классификация ноотропов по преимущественному действию:
  11. Действие на медиаторы воспаления
  12. Местные различия потенциала действия
  13. Механизм действия
  14. Противовоспалительное действие липокортина
  15. Механизм действия
  16. План действий
  17. Механизм действия на циклооксигеназу жирных кислот
  18. Аспириноподобное действие глюкокортикоидов