<<
>>

Ацетогенины

Ацетогенины характеризуются присутствием в их молекулах лактонного цикла как обязательного фрагмента — часто это у-лактоны. Степень непредельное™ углеродной цепи невелика, обычно двойная связь содержится в лактон- ном цикле.

Всегда имеются гидроксильные группы и почти всегда — фрагменты циклического эфира. Размер углеродной цепи достаточно широко варьируется — от С17 до С37. Следует отметить, что правило четного количества углеродных атомов, характерное собственно для жирных кислот, здесь уже практически не соблюдается, что связано, очевидно, с некоторыми их метаболическими процессами, сопровождающимися либо введением углеродных радикалов с нечетным числом углеродов (СН3, С3Н7 и др.), либо потерей одного углеродного

Эти ферментно-катализируемые реакции достаточно широко распространены в различных природных источниках, особенно разнообразны они в морских организмах. Наиболее важными продуктами этих превращений являются соединения, которые можно объединить под общим названием — оксилипины и выделить среди них такие наиболее значимые группы, как ацетогенины вместе с тромбоксанами и лейкот- риенами, карбоциклические оксилипины вообще и простаноиды, в частности.

Кроме этих наиболее распространенных метаболических реакций жирных кислот, можно отметить процессы окисления или гидроксилирования, сопровождающиеся перемещением олефиновой связи; реакции эпоксиди- рования; процессы восстановления различных фрагментов; а также декар- боксилирование.

атома в результате реакции окислительного декарбоксилирования.

В этом классе метаболитов жирных кислот следует выделить относительно новую, но достаточно многочисленную группу ацетогенинов из семейства Аппопасеае, отличающихся структурной типичностью, высокой и важной биологической активностью — для них описана инсектицидная, антипарази- тарная и иммунорегулирующая активность. Особо отмечается мощное, а в ряде случаев — исключительно мощное противораковое действие.

Первые ацетогенины этой группы были открыты в 1982 г., но уже сейчас их известно более 300. Они выделены из 30 различных видов Аппопасеае и являются принадлежностью исключительно этого семейства растений.

Таблица 5.2.1.1 Оксигенированные жирные кислоты.
Структура Источник и свойства
Из корней Uvaria TonKinnesis. Показана мощная цитотоксичная активность против гематомы, гастрокарциномы, кишечной аденокарциомы, лейкемии.

Из листьев Аппопа glabra. Цитотоксичен по отношению ко многим клеточным линиям солидных опухолей человека.

Основная алкильная цепь аннона- циевых ацетогенинов достаточно велика— С30-С32, считая от карбоксильного углеродного атома лактонного цикла, и имеет различные кислородные функции — гидроксильные и тетрагидрофу- рановые как обязательные, несколько реже — карбонильные и эпоксидные.

Обычно их различают по количеству тетрагидрофурановых циклов (чаще один или два), по взаимному расположению этих циклов в цепи (если их два) и по структуре терминального у- лактонного фрагмента (как правило, он ненасыщенный и имеет либо метиль- ный, либо ацетонильный заместитель).

Вышеописанные ацетогенины можно считать типичными, можно сказать, классическими в структурном плане, несмотря на сравнительную молодость этого класса метаболитов. Но существует определенное

количество ацетогенинов с нетипичным строением алкильной цепи (она может быть разветвленной), нетипичным размером лактонного фрагмента (8-лактон вместо улактона), наличием пиранового цикла вместо тетра- гидрофуранового или совместным их присутствием в одной молекуле и отсутствием фрагмента циклического эфира вообще. При этом можно отметить как общую тенденцию к улучшению ряда показателей по биологической активности. А источниками этих метаболитов ацетогениновой структуры являются уже не только представители семейства Аппопасеае, но и некоторые другие (табл. 5.2.1.2).

Необычно высокая цитотоксичность ацетогенинов определяется в первую очередь наличием непредельного лактонного цикла, обладающего отчетливым электрофильным характером,

который обеспечивается существенным положительным зарядом на карбоксильном углеродном атоме. При взаимодействии лактонной функции с каким-либо нуклеофилом (скорее всего, азотистым) образуется соответствующий амид у-гидрокси-непредель- ной кислоты, однако также возможны реакции нуклеофильного присоединения по активированной олефиновой связи и нуклеофильного замещения ал- лильного гидроксила, которые протекают последовательно или параллельно. Это означает, что фрагмент непредельного у-лактона способен как

минимум дважды вступить во взаимодействие с нуклеофильными реагентами, осуществив таким способом “сшивку" двойной спирали ДНК (см. раздел N-гликозиды, ДНК-) или какую-либо другую реакцию дезактивирования фермента, имеющего несколько нуклеофильных функций, а таковыми обычно являются амино- и тиольные группы. Аналогичным образом реагирует и непредельная 8-лактонная функция (схема 5.2.1.1).

Спиртовые и тетрагидрофурановые фрагменты молекул ацетогенинов, скорее всего, выполняют свою роль

в общей схеме реакций с биологическими системами за счет вторичных взаимодействий (водородные связи, донорно-акцепторные взаимодействия) с субстратом (ДНК, белки, ферменты), что в конечном результате обеспечивает

селективность и повышает общую эффективность цитотоксичного действия.

Из метаболитов арахидоновой кислоты, соответствующих по своей химической природе и способу образования ацетогенину, следует выделить

группу лейкотриенов (LT), также имеющих 20 углеродных атомов в алкильной цепи, содержащих три сопряженных олефиновых связи и гидроксильную группу при С5 или эпоксидную функцию в этом же положении. Кроме этих обязательных функций, в молекулах лейкотриенов могут присутствовать также двойные связи вне сопряжения, дополнительные спиртовые группы и пептидные фрагменты (схема 5.2.1.2). Высокая степень ненасыщенное™ их алкильной цепи, вместе с наличием аллильных гидроксильных и эпоксидных групп, делает эти соединения весьма нестабильными.

В основном лейкотриены распространены в различных тканях животных, в растениях — значительно реже. Они

не накапливаются в тканях, а образуются в последних в ответ на какие-либо стимулирующие эффекты, участвуют в воспалительных процессах, являются медиаторами аллергических реакций немедленного типа. Для пептидных лейкотриенов более характерна миотропная активность по отношению к гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта, бронхов, кровеносных сосудов.

Тромбоксаны (ТХ) — это соединения, наименее устойчивые из всех биологически активных метаболитов арахидоновой кислоты. In vivo сначала образуется тромбоксан типа А2, который в водной среде сразу же гидролизуется (период полураспада 32 с при 37°С) с образованием более стабильного тромбоксана типа В2 (схема 5.2.1.3).

5.2.2.

<< | >>
Источник: В.В. Племенков. ВВЕДЕНИЕ В ХИМИЮ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙДля химических, биологических и медицинских специальностей ВУЗов и университетов. Казань2001. 2001

Еще по теме Ацетогенины:

  1. Юрий Андреевич Андреев. Три кита здоровья СПб.:,1994. — 382 с., 1994
  2. Предисловие к 14-му официальному изданию (неофициальных, воровских было без счету)
  3. Предисловие к 11-му изданию
  4. Предисловие к 7-му изданию
  5. Глава первая ДОРОГА НА ОКЕАН
  6. Солнечный поддень жизни, или Сохранить бы последние крохи
  7. Глава вторая ДУХ ВЫСОКИЙ, ДЕЯТЕЛЬНЫЙ, ДОБРЫЙ
  8. Стрессы лужу-паяю, чиню-починяю!
  9. Глава третья ЖИВАЯ ЭНЕРГИЯ ЗЕМЛИ И НЕБА
  10. Секрет всех законов, или Жизнь в резонанс с законами мироздания