<<
>>

БАРЬЕРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

К биологическим барьерам, регулирующим поступление и центральную нервную систему (ЦНС) эндогенных и экзогеи ных химических веществ относятся барьеры между кровью и головным мозгом (blood-brain barriers — ВВВ) и между кровью и спинномозговой жидкостью (blood-CSF barriers).

Последние данные о структуре и локализации белков — переносчиков н нервной системе свидетельствуют о том, что к барьерным си стемам следует относить и глиальные клетки мозга.

Функции ВВВ (в русскоязычной литературе гематоэнцефи лический барьер — ГЭБ) определяются морфологическими и физиологическими особенностями эндотелия сосудов мозга [95|.

Капилляры в мозге отличаются от капилляров большинства других участков организма тем, что их эндотелиальные клетки имеют место соединения в виде плотных контактов (раздел 6.2). Действительно, тесно прилегающие друг к другу эндотелиальные клетки капилляров, соединенные с базальной мембраной, а также тонкий слой отростков — астроцитов, препятствуют контакту крови и мозговой ткани.

Этот барьер препятствует, за незначительным исключением, парацеллю- лярному транспорту лекарств из крови в мозг и спинномозговую жидкость (СМЖ). Такая изоляция мозга приводит к образованию ограниченного объема, в пределах которого осуществляются интегративные функции ЦНС [96].

Особенности строения мембран эндотелиальных клеток сосудов головного мозга, предотвращающих прохождение через мембрану гидрофильных соединений, предполагают наличие активных транспортных систем, обеспечивающих головной мозг необходимыми для функционирования ЦНС веществами. Значительное количество митохондрий в эндотелии головного мозга указывает на способность к поддержанию энергозависимых процессов, поддерживающих транспорт веществ через ГЭБ.

Аминокислоты транспортируются через ГЭБ специфическими энергозависимыми системами.

Большие нейтральные аминокислоты (тирозин, триптофан, фенилаланин) требуются для синтеза медиаторов и транспортируются системой L [97]. Транспорт малых нейтральных аминокислот, таких как аланин, глицин, пролин, ГАМК, в сторону ЦНС отсутствует, так как они синтезируются в мозге. Более того, транспортная система этих аминокислот, известная как система А, выкачивает избыточное количество малых нейтральных аминокислот и их метаболитов из СМЖ в кровь [98]. Таким образом, аминокислоты, необходимые для синтеза медиаторов, активно транспортируются в мозг, в то время как нейромедиаторы и их метаболиты «выкачиваются» из мозга. Этот механизм наряду с экстраней- рональным захватом медиатора позволяет поддерживать их внеклеточное количество в ЦНС на постоянном уровне.

Одной из важнейших функций ГЭБ является транспорт глюкозы в мозг. Глюкоза доставляется к нейронам эндотелием посредством специфической системы Глют 1, которая осуществляет этот процесс за счет облегченной диффузии. Транспортная система глюкозы является саморегулирующейся, в областях с высоким метаболизмом активность данной системы выше [55].

Захват лактата, холина, аденозина и аденина осуществляется активно направленной в просвет капилляра поверхностью эндотелия с участием специфических переносчиков [99].

Транспорт крупных белковых молекул обеспечивается путем их активного захвата. Эндоцитоз и трансцитоз эндотелиальными клетками сосудов головного мозга описан для молекул транс- феррина, инсулиноподобного фактора роста, альбуминов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Трансцитоз представляет собой высокоспецифический процесс, связанный со взаимодействием транспортируемых структур и высокоспецифичных рецепторов на поверхности клетки. Известно, что многие клетки вне ЦНС имеют трансферриновые рецепторы, однако процесс трансцитоза описан только для эндотелиальных клеток головного мозга. Находясь в крови, трансферрин присоединяет железо, и в форме ферротрансферрина взаимодействует с высокоспецифическими трансферриновыми рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток.

Взаимодействие с рецепторами приводит к захвату (интернализации) молекулы белка с образованием в цитоплазме эндотелия пузырьков (эндосом) диаметром 40—70 нм. Затем посредством экзоцитоза содержимое пузырьков попадает в мозг [100].

Аналогично происходит взаимодействие ЛПНП с соответствующими рецепторами эндотелия капилляров головного мозга. Аполипопротеин В, находящийся на поверхности ЛПНП, выполняет роль вектора, обеспечивающего взаимодействие с соответствующим рецептором.

Эндотелиальные клетки ГЭБ экспрессируют также значительное количество ферментных систем, метаболизирующих лекарственные средства: пептидазы, щелочную фосфатазу,

CYP450 (2Е1, 2В1, 2В2), УДФ — глюкозилтрансферразу и глу- татионтрансферразу.

Барьер между кровью и СМЖ выполняет значительную прижизненную функцию, направленную на избирательное поступление нутриентов и ксенобиотиков через мембраны сосудистого сплетения. Сосудистые сплетения совместно с плотными соединениями (эпендимные клетки) и составляют основу гематоликворного барьера. Следовательно, растворенное вещество, прежде чем проникнуть через капиллярные стенки и достичь спинномозговой жидкости, должно преодолеть барьерные системы эпендимных клеток.

Подобно ГЭБ, гематоликворный барьер содержит различные рецепторы, ферменты, ионные каналы и транспортные системы, регулирующие процесс секреции и реабсорбции [101]. В апикальной части эпителиальных клеток сосудистого сплетения экспрессируются Ыа+/К+-АТФаза, ионные каналы для СГ, К+ и Na+/HC03~ котранспортных переносчиков. Базолатеральная часть клеток содержит Na+/H+, СГ/НС03_ антипортные системы (раздел 6.3.2.2.), облегчающие транспорт неэлектролитов (рис. 7.5).

Среди ферментов клеток гематоликворного барьера, с довольно высоким уровнем активности, необходимо отметить CYP2B1, CYP2B2, УДФ-глюкуронозилтрансферазу и глутатион- пероксидазу [55].

Наличие в глиальных пластинках переносчиков органических соединений позволило отнести их также к барьерным системам ЦНС [102, 103]. Глиальные клетки выполняют в нервной ткани следующие функции: они играют опорную роль, участвуют в переносе веществ из крови в нервные клетки и обратно, образуют миелиновые оболочки и защищают нейроны от проникновения чужеродных веществ. Отдельные указания на секреторную функцию клеток глии, например пи- туицитов (особого рода астроцитов) в нейрогипофизе, остаются еще спорными. Между нейронами и глиальными клетками существуют не только морфологические, но и четкие биохимические различия. Например, митохондрии в клетках глии содержат больше моноаминоксидазы, локализованной в наружной митохондриальной мембране, и больше аденозин- трифосфатазы, чем в нейронах. Митохондриальные ферменты глии имеют прямое отношение к синтезу белков [104].

Различают две группы глиальных клеток: 1) клетки макроглии (протоплазматические и фибриллярные астроциты, олиго- дендроциты); 2) клетки микроглии. Протоплазматические астроциты обладают многочисленными отростками, расходящимися во все стороны от перикариона; эти отростки сравнительно коротки. У фибриллярных астроцитов отростков меньше, но они длиннее и тоньше и содержат пучки филаментов. Такие отростки, богатые филаментами, в классической гистологии называют также глиальными волокнами. Протоплазматические астроциты встречаются главным образом в сером веществе ЦНС, а фибриллярные — преимущественно в белом веществе; эти две группы связаны переходными формами. Отростки астроцитов заполняют пространство между телами и отростками нервных клеток и образуют густую сеть, в которой лежат нейроны. Особые отростки астроцитов подходят к капиллярам и образуют вокруг них «манжеты». Совокупность астроцитарных ножек, окружающих кровеносный сосуд, называют membrana limitans gliae prevascularis. Отростки клеток образуют также пограничный слой на поверхности центральной нервной системы (membrana limitans piae), который вплотную прилегает к базальной мембране [105].

Астроциты выполняют значительную физиологическую роль, способствуя поддержанию гомеостаза ЦНС. Эти клетки образуют друг с другом электрические связи посредством плотных контактов. Когда несколько клеток деполяризуются вследствие местного повышения концентрации К+, между деполяризованными и недеполяризованными клетками возникает ток. Этот электрический ток создает вход 1C в деполяризованные астроциты, внеклеточную концентрацию калия. Благодаря высокой К+ проницаемости и электрическим связям между астроцитами они действуют как буфер в случае повышения внеклеточной концентрации К4".

В отличие от нервных клеток, глиальные клетки невозбудимы; во время деполяризации Na+ проводимость их мембраны не повышается. Проводимость их мембран не меняется и в присутствии синаптических нейромедиаторов.

Исследования, проведенные на культуре и изолированных астроцитах, показали наличие в мембране этих клеток рецепторов различных нейромедиаторов (глутаминовых, глициновых, тауриновых, ГАМК и других моноаминов). Определенное расположение этих рецепторов способствует обмену сигналами между астроцитами и нейронами.

Отметим также, что астроциты принимают участие в воспалительных процессах и иммунном ответе [55].

Клетки олигодендроглии (олигодендроциты) часто имеют округлую форму. Они мельче астроцитов, и от их тел отходит меньшее число отростков. Сферические ядра олигодендроцитов заметно меньше и богаче гетерохроматином, чем ядра астроцитов. Их цитоплазма плотнее и содержит больше органоидов, среди которых выделяются цистерны гранулярной эндоплазматической сети, окружающие ядро, и рибосомы; филаменты отсутствуют. У молодых животных описаны переходные формы между астроцитами и олигодендроцитами. Олигодендроциты имеются и в сером, и в белом веществе мозга. В сером веществе они нередко тесно прилегают к телам нейронов, а в белом веществе часто бывают расположены рядами или группами.

В литературе приводятся многочисленные данные [55, 107] о транспорте ионов, нейромедиаторов, нутриентов через мембраны олигодендроцитов и нейронов, однако они незначительны по отношению к лекарственным средствам [108].

Функция мироглии заключается в поглощении остатков погибших нервных клеток и посторонних частиц и в запасании жира. Для ее клеток характерны темное удлиненной формы ядро и относительно большой объем цитоплазмы. В этих клетках экспрессируются различные ионные каналы [109] и некоторые рецепторы нейромедиаторов: GluR5-7; NR2A/B; mGlu5a; Glu5-b [55].

Структурные особенности барьерных систем ЦНС в полной мере не отражают все защитные возможности организма. Так, в течение ряда лет не было объяснено явление низкой проницаемости в мозг некоторых липофильных соединений (винкри- стин, адриамицин, блеомицин, лоперамид). Вначале считалось, что их высокая молекулярная масса является основной причиной низкого поступления веществ в мозг. Однако дальнейшие исследования показали, что низкая концентрация этих соединений в мозге обусловлена наличием белка-переносчика P-gp, выводящего вещества из эндотелия сосудов головного мозга. Таким образом, активными участниками в барьерных механизмах являются и переносчики лекарственных средств.

Благодаря столь сложной организации барьерных систем ЦНС не всегда удается найти взаимосвязь между физико-химическими свойствами веществ и проницаемостью этих структур. Так, для многих лекарств эта закономерность описывается уравнениями, где в качестве свойств веществ используются их липо- фильность, молекулярная масса и степень ионизации. Действительно, лекарственные средства с незначительной молекулярной массой, неионизированные и липофильные, в достаточных количествах поступают в ЦНС. Напротив, большая масса, водорастворимость и ионизация составляют трудности для проникновения через ГЭБ [108]. Многие вещества не вписываются в определенную закономерность, что связано с участием в их транспорте переносчиков. Подобно другим органам и тканям (раздел 6.3.3) система, образующая барьерную структуру ЦНС, содержит (рис. 7.5) представителей всех классов белков- переносчиков (ОСТ, OAT, NT, P-gp, MRP).

Транспортные системы органических катионов ОСТІ и ОСТ2 экспрессируются клетками ГЭБ и обладают значительным сродством к нейротоксинам и нейромедиаторам, производным моноаминов [56]. Более того, ОСТ2 являются составной частью нейронов человека, выполняющей функцию переносчиков дофамина, норэпинефрина, серотонина, гистамина и таких препаратов, как амантадин и мамантин, используемых при лечении болезни Паркинсона. Еще в большем количестве в головном мозге представлен ОСТЗ, который обнаружен в гиппокампе, мозжечке и коре головного мозга [55, 57].

Имеются сведения [ПО] и о наличии в клетках головного мозга OCTN2, транспортирующего карнитин, тетраэтиламмо- ний и метил-4-фенилпиридин. Однако, распределение этого переносчика в определенных регионах мозга не установлено.

Клетки гематоликворного барьера в зависимости от природы лиганда (холин, N-метилникотинамид, тетраэтиламмоний, цитидин, серотонин, норэпинефрин) транспортируют их в разных направлениях [58]. В то же время остается невыясненным какой из представителей ОСТ осуществляет этот процесс.

Барьерные функции клеток ЦНС осуществляются также с помощью транспортных систем органических анионов. В клетках ГЭБ и сосудистых сплетениях больше всего локализовано ОАТЗ и в меньшей степени Oatpl, Oatp2, ОАТЦ59]. Далеко не все еще ясно относительно физиологической роли отдельных представителей ОАТ в ЦНС. Предполагается, что эта группа переносчиков, подобно почечным, выводит из спинномозговой жидкости и головного мозга органические анионы (5-оксииндол- уксусную кислоту, 2,4-дихлорфенолуксусную кислоту, салици- латы, метотрексат, бензилпенициллин).

В связи с дефицитом процесса синтеза de novo пиримидиновых трипептидов в мозге все обычные пурины и пиримидины и соответствующие нуклеозиды могут проходить через ГЭБ. Ранние исследования свидетельствовали о том, что пуриновые нуклеозиды транспортируются из крови в головной мозг посредством облегченной диффузии, в то время как для пиримидиновых аналогов имеется иной механизм [106]. Дальнейшее изучение этих закономерностей показало [102], что в эндотелиальных клетках и изолированных капиллярах экспрессируются cit/N2, es и ei NT, транспортирующие пуриновые нуклеозиды в головной мозг. В то же время было установлено, что пиримидиновые основания и нуклеозиды проникают через сосудистое сплетение, имеющее в своем расположении es, ei и cibN3.

В последнее время накапливается все больше сведений о наличии NT в глиальных клетках. В культуре астроцитов человека обнаружен [111] концентрационно-зависимый захват аденозина. Этот процесс может быть подавлен NT-ингибиторами (дипиридамол, нитробензилмератопуринрибозид) и имеет двухфазный характер. Недавно был идентифицирован [112] транспортер (rENT2), нечувствительный к рибозиду нитробензил- меркаптопурину и локализующийся в С6 глиальных клетках крыс.

Большинство лекарственных средств, аналогов природных нуклеозидов (ставудин, зидовудин, диданозин) относятся к лигандам NT системы глиальных клеток.

Особая роль в составе компонентов клеток, образующих барьерную систему ЦНС, принадлежит P-gp, «выкачивающим» липофильные вещества из мозга в просвет сосудов. Среди изоформ P-gp основным местом экспрессии mdrla является эндотелий сосудов головного мозга, в то время как для mdrlb глиальные клетки. Используя клетки (линия MZS-9) микроглии было показано [103] наличие P-gp в этих структурах. Накопление такого лиганда P-gp, как дигоксин клетками микроглии, подавляется ингибиторами mdrl/2 (верепамил, циклоспорин А) и ингибиторами протеаз (ритонавир, индинавир). В то же время, процесс накопления дигоксина микроглией нечувствителен к таким ингибиторам как индометацин и пробенцид.

Локализация и функциональные свойства MRP в ЦНС изучены в недостаточной степени. Высокий уровень MPR1 был зарегистрирован в сосудистых сплетениях с использованием метода полимеразной цепной реакции [ИЗ]. Эндотелиальные клетки мозга крыс, мышей и человека экспрессируют MRP1 и MRP5. Некоторые исследователи считают [114], что MRP представлен в ЦНС более широко (MRP 4—6).

Клетки микроглии мышей линии MLC-9 способны транспортировать винкристин. Этот поцесс может быть энерго- и глута- мат-зависимым. Подобно P-gp, MRP-транспортные системы подвергаются ингибированию сульфинпиразоном и инданови- ром (ингибитор протеаз).

Плотные межклеточные контакты клеток также участвуют в формировании ГЭБ. Как и в других случаях (раздел 6.2) межклеточные контакты ГЭБ относятся к адгезивным (промежуточный контакт, десмосомы, полудесмосомы), коммутационным или проводящим (щелевые контакты, синапсы) и замыкающим.

Между эпителиальными и эндотелиальными плотными соединениями, с одной стороны, и между плотными соединениями эндотелия периферических капилляров и капилляров ГЭБ — с другой имеются некоторые отличия. При электронной микроскопии ультратонких срезов плотных соединений в эпителиальных клетках фрагментные структуры оказываются связанными преимущественно с внешней стороной цитоплазматического (внутреннего) листка клеточной мембраны (Р-поверхность).

Здесь они образуют некое подобие «сети», которая оставляет комплементарные углубления на внутренней стороне экстрацито- плазматического (внешнего) листка клеточной поверхности (Е-поверхность). Эта поверхность в отличие от Р-поверхности содержит гораздо меньшее количество таких фрагментов.

Несколько иной тип плотных соединений представлен в эндотелиальных клетках периферической кровеносной системы. В них сеть плотных соединений выражена слабо и имеется лишь незначительное количество разветвленных участков, а фрагменты структур контактов связанны преимущественно с ^поверхностью. На P-поверхности плотные соединения могут проявляться в виде небольших цилиндрических профилей [116].

Плотные контакты ГЭБ в образцах капилляров мозга млекопитающих характеризуются самой высокой степенью сложности по сравнению с образцами из внемозговых сосудов. Для этих систем характерна четкая взаимосвязь фрагментов структур плотных контактов с P-поверхностью цитоплазматических мембран эндотелиальных клеток мозговых капилляров.

Предполагается, что нормальная сборка плотных соединений осуществляется специфическими белками. Межклеточная адгезия опосредуется мембранными белками, принадлежащими к классу кадгеринов (раздел 6.2). N-кадгерины («нейтральные») впервые были обнаружены в нейронах и глиальных клетках нервной ткани. Считается [116], что клетки нервной ткани экспрессируют не менее 20 кадгеринов, используемых во время роста и дифференцировки при межклеточных взаимодействиях. Возможно, что в состав эндотелиальных клеток капилляров нервной ткани могут входить и N-кадгерины.

С цитоскелетом цитоплазматическая часть кадгерина связана посредством внутриклеточных белков из группы катенинов.

Белки коммуникационных контактов в эпителиальных клетках достаточно четко отделены от адгезивных соединений. Однако в эндотелиоцитах мозговых капилляров также различия менее выражены, особенно в области парацеллюлярных щелей. Первым белком плотных контактов оказался белок ZO-1, который обнаруживается одновременно в эпителиальных и эндотелиальных клетках. В мозговых и аортальных эндотелиальных клетках выявлены две изоформы ZO-1 (а+ и а~), из которых а+ присутствует на P-поверхности плотных контактов. Другие белки плотных контактов ZO-2 и ZO-3, являющиеся также членами более

широкого семейства гомологов мембранных регуляторных ферментов из группы гуанилаткиназ (MAGUK) ограничены исключительно областью плотных соединений. Все они непосредственно связываются с окклюдином. Кроме этих белков в периферической зоне плотных контактов определено еще два белка — цингу- лин (108—140 кД) и белок 7Н6 (155—175 кД). Оба они принимают участие в стабилизации белков ZO-1—3 (рис. 7.6).

По степени удаленности от клеточной мембраны периферийные белки плотных контактов могут быть разделены на две группы. Первая из них включает белки ZO-1—3, которые расположены в непосредственной близости от клеточной мембраны. Ко второй относятся цингулин и белок 7Н6, которые отдалены от клеточной мембраны на расстояние не менее 40 нм.

В целом, селективность гематоэнцефалического барьера при переходе лекарств из крови в спинномозговую жидкость и центральную нервную систему значительно более выражена, чем при переходе из спинномозговой жидкости в кровь. Гематоэнцефалический барьер в данном случае подобен селективному фильтру в направлении кровь — центральная нервная система или предохранительному клапану в обратном направлении.

Плотный (^Экклюдин контакт

Пройдя через гематоэнцефалический барьер, лекарственное вещество должно еще проникнуть через мембраны в самом мозгу. Известно, что различные препараты накапливаются в разных частях мозга, однако до сих пор неизвестно, какие именно мембраны и их компоненты ответственны за такого рода избирательность. Так, в гипоталамусе происходит накопление в больших количествах аминов, электролитов и ряда лекарственных веществ, по сравнению с другими отделами головного мозга.

Установлено, что в мозге имеются безбарьерные зоны (нейрогипофиз, ножка гипофиза, эпифиз, серый бугор), куда после внутривенного введения вещества поступают беспрепятственно [95].

Следовательно, барьерные системы ЦНС представлены специальными структурами, включающими эндотелиальные клетки сосудов головного мозга (ГЭБ), эпителиальные клетки сосудистых сплетений (гематоликворный барьер) и глиальные клетки (астроциты, микроглия). Каждый из перечисленных компонентов содержит специфические ферменты, рецепторные и транспортные белки, а также секреторные системы, обеспечивающие их взаимодействие между собой и с окружающей средой. Наличие транспортной сети способствует регуляции поступления внутрь клеток и выведения из них лекарственных средств, что является критическим во всех звеньях системы ADME, а отсюда и фармакодинамического профиля.

Знание барьерных механизмов дает возможность экспериментатору оптимизировать направленный транспорт лекарств в ЦНС. Так, например, использование ингибиторов P-gp позволяет увеличить доставку в мозг препаратов, являющихся лигандами этого переносчика. Об этом свидетельствуют данные [115], в которых показано, что одновременное введение колхицина и винкристина значительно увеличивает концентрацию первого в мозге.

Наличие в ЦНС специфических транспортных средств, необходимых для доставки туда нутриентов позволило использовать их для транспорта лекарственных средств. Благодаря близости по химическому строению с аминокислотами таких лекарств как а-метилдофа баклофен, габапентин, последние используют транспортную L-систему доставки нейтральных аминокислот [П6]. Особенности строения L-системы были использованы для усиления транспорта аналога мелфалана, в структуру которого был введен радикал нафтоевой кислоты. В результате сродство такой молекулы к L-системе возросло в сто раз, а алкилирующая способность в полтора раза. К сожалению, такая транспортная система очень быстро насыщалась, так как нейтральные аминокислоты имеют к ней высокое сродство.

Система Глют 1 также интенсивно используется для направления транспорта монокарбоновых кислот, аминов и некоторых коротких пептидов [96].

Разработано несколько экспериментальных моделей доставки лекарственных средств в мозг посредством механизмов эндоцитоза. Представляют интерес исследования транспорта в мозг эндорфина, имеющего в качестве вектора производные альбумина и трансферина.

В последнее время в качестве транспортной системы интенсивно исследуются липосомы. Способность липосом обеспечивать или усиливать центральные эффекты известна давно, и она касается фармакодинамики фенитоина, лидокаина, кальци- тонина, пропанидида, вальпроевой кислоты [96].

Одной из альтернатив липосомам, используемой в транспорте лекарств, могут быть наночастицы. Так, покрытые полисор- батом-80 наночастицы способны доставлять в мозг короткие пептиды (даларгин), гидрофильные вещества (тубокурарин), а также лоперамид и доксорубицин, которые «выкачиваются» из мозга P-gp.

К патологическим факторам, изменяющим проницаемость ГЭБ, относится воспаление. Это определяется синтезом или выделением медиаторов воспаления, которые вызывают изменения микроциркуляции в мозге. Так, гистамин, взаимодействуя с Н2-рецепторами, увеличивает проницаемость барьера для низкомолекулярных веществ. Механизм увеличения порозности (образование пор) связан с нарушением плотных контактов между эпителиальными клетками [116]. Брадикинин ослабляет плотные соединения за счет возбуждения В2-брадикининовых рецепторов, увеличивая проницаемость для низкомолекулярных веществ.

Снижение барьерных функций ЦНС за счет изменения сруктуры плотных контактов также используется для доставки препаратов в мозг. Известно, что гипертонические растворы маннитола, мочевины или арабинозы при введении в кровяное русло способны увеличивать проницаемость ГЭБ за счет изменения объема и формы эндотелиальных клеток капилляров мозга. Такая осмотическая регуляция проницаемости плотных контактов позволяет обеспечить у пациентов с первичной лимфомой мозга и глиобластомой увеличение поступления в мозг в течении определенного времени ряда цитостатиков (циклофос- фамида, прокарбазина, метотрексата).

Принципиально иной возможностью доставки препаратов в мозг является использование пролекарств. Примером эффективности данного подхода может служить способность транспортных систем доставлять в головной мозг лейэнкефалин, модифицированный липофильным заместителем. После прохождения пролекарства через ГЭБ липофильный компонент отщепляется.

7.2.2.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме БАРЬЕРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ:

  1. РЕФЕРАТ. АНАТОМИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 2000, АНАТОМИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
  2. ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА
  3. ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ БОЛЕЗНИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (G35- G37)
  4. Анатомия центральной нервной системы
  5. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (A80-A89)
  6. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (G00-G09)
  7. 2.4.2. Соотношение признаков незрелости и поврежденности центральной нервной системы
  8. Показатели текущего и срочного функционального состояния центральной нервной системы
  9. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ГЛАЗА, ГОЛОВНОГО МОЗГА И ДРУГИХ ОТДЕЛОВ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (C69-C72)
  10. V. Лучевая диагностика поражения центральной нервной системы при болезни Ходжкина
  11. ОБУЧЕНИЕ РОДИТЕЛЕЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИМ ТЕХНОЛОГИЯМ ВОСПИТАНИЯ РЕБЕНКА РАННЕГО ВОЗРАСТА С ОРГАНИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
  12. РЕФЕРАТ. Анатомия центральной нервной системы0000, 0000
  13. Тестовые задания к главе «Нервная система и нервно-психическое развитие»
  14. Нервная система и нервно-психическое развитие
  15. СИСТЕМНЫЕ АТРОФИИ, ПОРАЖАЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ (G10-G13)
  16. Нервные механизмы воспаления дыхательных путей
  17. Нервные механизмы воспаления дыхательных путей П.Дж. Барнес (P. J. Barnes)