<<
>>

Биологическое значение БН-содержащих соединений

В сыворотке крови млекопитающих основными носителями БН-групп являются аль­бумины - простые гидрофильные белки с молекулярной массой около 65 кДа. У челове­ка на альбумин приходится 56-76 % суммарной массы белков сыворотки, его среднее содержание 30-50 г/л; поэтому альбумин представляет собой важный внеклеточный ан­тиоксидант [665].

Было показано, что миллимолярные концентрации Н2О2 и НОС1 дозо­зависимо снижают содержание в сыворотке восстановленных БН-групп [1562], при этом окислению подвергались главным образом цистеиновые [1247] и метиониновые [565] остатки в альбумине.

БН-содержащим соединениям принадлежит ведущая роль в защите клеток от ОН- радикала, образующегося в реакции Фентона или в результате разложения молекул воды под действием ионизирующих излучений:

Н20 > ОН* + Н+ + ё.

Малые значения времени жизни и радиуса диффузии гидроксильного радикала в био­логических субстратах (табл. 20) делают невозможным существование специализирован­ных протективных систем, подобных СОД, ГПО или каталазе, в то же время сильное ци­тотоксическое и мутагенное действие ОН-радикала обусловливает актуальность поиска его перехватчиков [1446]. За время своего существования (10'9 с) молекула ОН* должна встретиться с молекулой ингибитора, поэтому для эффективной инактивации ОН* необхо­димы высокие внутриклеточные концентрации последних; этому условию удовлетворяют низкомолекулярные тиолы (глутатион, диметилтиомочевина и др.). Так, диметилтиомоче- вина в концентрации 10 мМ на 80 % ингибирует образование ОН* стимулированными гра- нулоцитами и эффективно защищает ткань лёгкого от поражения, вызванного гипероксией [578], а также слизистую оболочку желудка от окислительного повреждения [1421]. Ра­дио протекторный эффект низкомолекулярных БН-содержащих соединений связывается с их ингибирующим действием на АКМ, а также с предотвращением возникновения кле­точной и тканевой гипоксии в результате аутоокисления тиолов [138].

Тиоловые соединения - важный компонент поддержания окислительно­восстановительного гомеостаза в клетках и тканях. При различных стрессовых воздей­ствиях и патологических состояниях наблюдается обратимая окислительная модифика­ция БН-групп, приводящая к увеличению количества дисульфидных связей, что является неспецифической реакцией организма на экстремальное воздействие [11, 129, 696]. Та­кая модификация изменяет состояние клеточных мембран, их проницаемость и адгезив­ные свойства, влияет на активность ферментов и клеточную пролиферацию [84, 129], вызывает нарушения структуры цитоскелета [1166], способствует высвобождению цин­ка из металлотионеинов [978]. Поэтому соотношение восстановленных и окисленных БН-групп и их способность к окислительной модификации (буферная ёмкость) являются важными критериями неспецифической резистентности организма [129, 696]. При дей­ствии на организм озона (поллютанта с сильным окислительным свойством) БН- содержащие белки эффективно защищают ткань лёгкого от повреждения, однако спо­собность БН-групп к окислению значительно ослабевает при понижении pH (7,4 —> 5,0), это является причиной повышенной токсичности 03 при наличии воспалительного про­цесса в лёгких [1158].

Как показано в экспериментальных исследованиях, присутствующие в среде SH- содержащие соединения подвергаются окислению в первую очередь, что предохраняет от окисления другие функциональные группы и молекулы [205]. Образующиеся в ре­зультате катаболического распада иммуноглобулинов и клеточных рецепторов богатые пролином олигопептиды с N-концевым остатком цистеина могут выступать в роли пеп­тидных псевдоэнзимов - ловушек О 2 [86]. По некоторым оценкам, на белки, и прежде

всего SH-содержащие, приходится более 50 % ингибирования синглетного кислорода в плазме [816], процессов ПОЛ в сыворотке [1603] и связывания НОС1 [658]. SH- содержащие соединения также могут вовлекаться в ферментативное восстановление фенольных антиоксидантов, в частности, витамина Е. Так, показано, что защита от ПОЛ в микросомах печени осуществляется главным образом через гипотетическую GSH- зависимую редуктазу радикала витамина Е, в качестве поставщика восстановленного глутатиона для которой может выступать липоевая кислота [246] (рис.

113).

Рис. 113. Предполагаемый механизм ферментативного восстановления радикала токоферола [246]

Тиоловые соединения эффективно взаимодействуют с NO-радикалами и окислами азо­та [1241], при этом, окисляясь, они снижают концентрацию N0*, но образующиеся S- нитрозо-аддукты нестабильны и, распадаясь, вновь приводят к образованию N0*. Таким образом, in vivo оксид азота обладает достаточно пролонгированным действием: связыва­ясь с тиолами (в частности, с сывороточным альбумином или глутатионом), он может со­храняться и транспортироваться в организме [1441]. Кроме того, было показано, что тио­ловые соединения индуцируют выход NO* из вазодилататоров, таких как нитроглицерин [551] и нитропруссид натрия [250], усиливая тем самым их фармакологическое действие; они стабилизируют NO-синтазу, защищая от окисления тиоловые группы фермента, а также рециклизируя и защищая от аутоокисления тетрагидробиоптерин [709].

В условиях окислительного стресса окисление SH-групп приводит к опасному для организма угнетению функции серосодержащих ферментов (коферментов), таких как липоевая кислота, коэнзим А, глутатион, при этом последний возникает в форме цито­токсичных радикалов GS* и GSO* [822, 1617]; нарушается также работа тиоловых ме- таллопротеинов, включая цитохром Р450, митохондриальную креатинкиназу, целый ряд гормональных рецепторов и факторов транскрипции [568, 1687]. В то же время истоще­ние внутриклеточного пула свободных и протеинсвязанных тиолов приводит к наруше­нию гомеостаза внутриклеточного кальция (повышению концентрации), в результате чего происходит активация кальцийзависимых ферментов деградации (фосфолипаз, про­теаз, эндонуклеаз) и, как следствие, необратимое повреждение [1166]. Некоторые формы АКМ индуцируют выход цинка из металлотионеинов [568], при этом вместо ингибиро­вания SH-coдержащие соединения могут усиливать окислительные процессы: индуци­ровать ПОЛ, генерировать ОН*, вызывать окислительное разрушение пептидных связей [683]. В целом можно сказать, что внутри клеток восстановленные тиолы являются за­щитниками от окислительного стресса, а вне клеток - потенциально опасными, способ­ными генерировать АКМ соединениями [683].

Несомненно, что тиоловые соединения важны для защиты организма от токсического действия АКМ, в особенности реакционных продуктов нерадикальной природы (гидро­перекиси, пероксинитрит, гипогалоиды и др.). В последние годы в связи с рассмотрени­ем регуляторной роли АКМ выдвигаются предположения, что посредством обратимого и необратимого окисления SH-групп в белках возможны изменения программ клеточно­го развития [433, 575, 601 1223]. В частности, для поддержания гомеостаза в многокле­точных организмах важной является индукция апоптоза в ответ на развитие окислитель­ного стресса, что препятствует опухолевой трансформации и развитию иммунного отве­та на повреждение [433]. Ряд факторов транскрипции и протеинкиназ имеют активные серосодержащие аминокислоты, модификация которых приводит либо к активации, ли­бо к ингибированию этих факторов и ферментов [1048]. Модифицирующие изменения включают: 1) образование внутри- и межмолекулярных дисульфидных сшивок; 2) окис­ление цистеиновых остатков до сульфоновых (R-SOH), сульфиновых (R-S02H) и суль- феновых (R-SO3H) кислот; 3) образование дисульфидных связей с низкомолекулярными тиолсодержащими соединениями, прежде всего глутатионом; 4) нитрозилирование SH- групп. Модификации могут подвергаться не только сами факторы транскрипции или протеинкиназы, но также и молекулы, с которыми они образуют комплексы, в частно­сти, тиоредоксин и пероксиредоксин связываются с киназой ASK1. Окисление тиоловых групп приводит к диссоциации комплекса и активирует ASK1 (рис. 114).

Рис. 114. Механизм активации ASK1 посредством диссоциации ее комплекса с тиоредоксином (TRX) и глутаредоксином (GRX) [1430]

Регуляция многих метаболических процессов в клетках эукариот осуществляется по­средством обратимого фосфорилирования белков по определённым ключевым сайтам, обычно содержащим серин/треониновые или тирозиновые аминокислотные остатки. Динамический процесс фосфорилирования-дефосфорилирования осуществляется двумя классами ферментов: протеинкиназами и протеинфосфатазами. У человека выявляется около 2000 генов, кодирующих протеинкиназы, и около 1000 генов, кодирующих проте­инфосфатазы. Фосфорилирование белков имеет важное значение для клеточной диффе- ренцировки, пролиферации и апоптоза; процесс запускается многими внешними факто­рами, в том числе гормонами, цитокинами, факторами роста (рис. 115). Протеинтиро- зинкиназы и протеинтирозинфосфатазы являются наиболее изученными элементами внутриклеточной реализации ответа на внешние сигналы. В нормальных условиях ак­тивность протеинтирозинфосфатаз в 10-1000 раз выше активности протеинтирозинки- наз, и они эффективно контролируют содержание фосфотирозина в клетках. Все проте­интирозинфосфатазы имеют консервативный цистеиновый домен -Су8-Х5-А^- (где X - остаток какой-либо аминокислоты). Протеинтирозинфосфатазы эффективно инактиви­руются Н202 и окисленным глутатионом [601]. Механизм такой инактивации можно представить следующим образом: вначале Н202 взаимодействует с 8Н-группой цистеина с образованием сульфеновой кислоты (-БОН), что делает фермент неактивным; в после­дующем возможны либо обратное восстановление -БОН активными тиолами (глутати­он, тиоредоксин, пероксиредоксин), либо необратимая инактивация в результате образо­вания сульфиновой (-802Н) или сульфоновой кислоты (-БОзН) после повторного взаимодействия с Н202.

АКМ (OJ Н202, NO* ‘о2 ...)

V

Рис. 115. Регуляция клеточных процессов посредством окисления-восстановления ключевых SH-

грунп в белках

Защитные или регуляторные эффекты эндогенных SH-содержащих соединений могут быть усилены экзогенными тиолами. Так, на основе серосодержащих соединений создан целый ряд синтетических антиоксидантов для защиты клеток от окислительного стресса [1400]; радиопротекторов [138]; лекарственных препаратов, применяемых при терапии атеросклероза, ишемической болезни сердца, интоксикаций [1, 11], для снижения токси­ческих эффектов кислорода при гипербарической оксигенации [47]. Как лечебный пре­парат выпускается и глутатион, применение которого рекомендуется при многих забо­леваниях [84], однако в связи с низкой проницаемостью цитоплазматической мембраны для GSH более эффективно использование хорошо проникающих в клетку предшест­венников последнего, таких как тимоновая кислота и N-ацетилцистеин [453, 558].

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006

Еще по теме Биологическое значение БН-содержащих соединений:

  1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
  2. Глава 2. ПРОСТЕЙШИЕ БИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - МОСТИК К МАССИВУ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
  3. Харольд Стерн. Кушетка. Ее использование и значение в психотерапии.Перевод с английского Е. Замфир (Кушетка. Ее использование и значение в психотерапии) и О. Лежниной (Введение в современный психоанализ и работы Хаймана Спотница); при участии Т. Рудаковой. Научная редакция проф. М. Решетникова.2002, 2002
  4. ФЕНОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
  5. Классификация природных соединений
  6. Глава 8. ФЕНОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
  7. Предмет химии природных соединений
  8. Биосинтез фенольных соединений
  9. Элементорганически природные соединения
  10. Соединения угольной кислоты
  11. Глава 12 . РАЗНЫЕ ГРУППЫ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ