<<
>>

ЧАСТЕВЫЕ ЛИНЕЙНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ

Фармакокинетические параметры рассчитываются в рамках одночастевой модели, одночастевой модели со всасыванием, двухчастевой модели, а также двухчасовой модели со всасыванием.

1. Одночастевая модель. В одночастевой модели весь организм представлен единственной камерой. Такое представление равносильно предпосылке о фармакокинетической однородности всех тканей, в которые способен проникать препарат. На первый взгляд, подобное представление о распределении препарата в организме находится в вопиющем противоречии с фактами.

В действительности, концентрация любого препарата в крови и тканях, как правило, неодинакова, однако пренебречь этим очевидным несоответствием между теоретическими представлениями и реальной ситуацией позволяет следующее обстоятельство. Дело в том, что однокамерность модели и не предполагает одинаковые значения концентрации в тест-ткани и других тканях, объединяемых понятием камеры, а лишь свидетельствует о постояннию соотношении между уровнями препарата в них в период наблюдения за фармакокинетикой.

Существует два варианта одночастевой модели. Первый из них, наиболее простой, предусматривает мгновенное поступление всего препарата непосредственно в камеру (одночастевая модель без всасывания, рис. 10.15), второй — поступление препарата в нее из некоторого депо (одночастевая модель со всасыванием, рис. 10.16).

Рис. 10.15. Одночастевая модель без всасывания

Рис. 10.16. Одночастевая модель со всасыванием

Одночастевая модель без всасывания описывается следующим уравнением: C(t) = С0е~к‘‘‘. Эту модель характеризуют следующие фармакокинетические параметры: ^e/i Л/2> Cmax, Clt, С0, Vd и AUC. Величина кажущейся начальной концентрации равна С0. Константу элиминации вычисляют как угол наклона прямой концентрации от времени в полулогарифмических координатах по формуле:

ІС2 - С, II It ^2 ^2 II

где (С,, /[) и (С2) t2) координаты двух произвольных точек, взятых на этой прямой. Период полуэлиминации вычисляют по формуле 7,1/2 = 0,693//ге/. Максимальная концентрация препарата — это наибольшее значение полученных при исследовании (эксперименте) концентраций. Общий клиренс является произведением константы элиминации на объем распределения, последний вычисляют из зависимости Vd = D/C0, где D — доза введенного в организм вещества (препарата, яда и т. д.). Площадь под фармакокинетической кривой можно определить как

ОО ОО л

jC(t)dt = jc0e~kel‘dt = —.

О 0 kel

Одночастевую модель со всасыванием характеризуют следующие параметры: kel, k0l tl/2, tU2a, Cmax, Clt, C0, Vd и AUC.

Математически эта модель описывается формулой: C(t) = = B(e~kei‘ — e-*oi'), где

в =----- ^-------- .

Щи -Кі)і

Как нетрудно заметить одночастевую модель со всасыванием характеризуют практически те же параметры, что и аналогичную без всасывания, за исключением константы скорости абсорбции и периода полуабсорбции. Процесс расчета этих параметров аналогичен предыдущей модели.

Константа скорости абсорбции вычисляется методом последовательного логарифмирования.

Период полуабсорбции определяется из соотношения t\/2a= 0,693/k0l.

2. Двухчастевые модели. Анализ кривых фармакокинетики многих препаратов показывает, что даже при условии их непосредственного поступления в тест-ткань кинетические данные не удается линеаризовать в полулогарифмических координатах. Не всегда поддаются линеаризации и данные фармакокинетики препарата после достижения его максимального уровня в тест-ткани при условии немгновенного появления в ней препарата. Это означает, что основанное на одночастевой модели упрощенное представление организма однородным пространством, в котором распределяется препарат, не соответствует кинетическим данным. В подобных случаях полагают, что в совокупности тканей и биологических жидкостей организма с фармакокинетической точки зрения можно выделить две камеры (т. е. организм рассматривается в рамках двухчас- тевой модели), которые отличаются степенью доступности для проникновения препарата. Поскольку проникновение препарата в ту или иную ткань зависит от ее кровоснабжения, относительно доступными для препарата обычно считают кровь, интерстициальную жидкость и сильно васкуляризованные ткани сердца, мозга, легких, печени, почек и эндокринных желез, а менее доступными — все остальные ткани. Классификация тканей по этому принципу условна, поскольку характер распределения препарата в организме зависит от многих других факторов (растворимость в липидах, связывание в крови и тканях и пр.). Однако она помогает увязать физиологические представления с аппроксимацией фармакокинетики препарата двухчастевой моделью, центральная (/) камера, которой формализует первую группу тканей, а периферическая (2) — вторую [504]. По аналогии с одночастевой моделью, поступление препарата непосредственно в центральную камеру или в нее из депо существует двухчастевая модель без всасывания (рис. 10.17) и со всасыванием (рис. 10.18) соответственно.

Рис. 10.17. Двухчастевая модель без всасывания

Рис. 10.18. Двухчастевая модель со всасыванием

Двухчастевая модель без всасывания описывается следующим уравнением:

C(t) = Де““' + ДеЛ где

л _ Д(«~^г) в _

1 Vj(a-P) ’ 1 Vj(a-p) •

Параметры, характеризующие эту модель: максимальная концентрация препарата, время ее достижения, константа элиминации, кажущаяся константа элиминации, константа скоростей перехода, период полуэлиминации, период полураспределения, кажущаяся начальная концентрация, удельный объем распределения, объем распределения, общий объем распределения, стационарный объем распределения, общий клиренс, площадь под кинетической кривой.

Расчет этих параметров будет приведен при описании аналогичной модели со всасыванием, т. к. он практически ни чем не отличается.

Двухчастевую модель со всасыванием характеризуют следующие показатели: максимальная концентрация препарата, время ее достижения, константа элиминации, кажущаяся константа элиминации, константа скоростей перехода, период полу- элиминации, период полураспределения, кажущаяся начальная концентрация, удельный объем распределения, константа скорости абсорбции, период полуабсорбции, период полувсасыва- ния, объем распределения, общий объем распределения, стационарный объем распределения, общий клиренс, площадь под кинетической кривой. Эта модель описывается следующей функцией:

C(t) = CQkQl(Ae-^‘ + Ве-^‘ + С~к»>‘),

где

/[- ^21 ~ а g _ ^21 ~ Р Q _ ^21 ~ ^01

(*0, - а)(|3 - а) ’ (&>! - р)(а - р) ’ (а-^Кр-/^,)'

Основные фармакокинетические параметры рассчитываются на основе функции зависимости концентрации от времени в логарифмических координатах.

Так, логарифм кажущейся начальной концентрации препарата в крови (In С0) определяется как точка пересечения продолжения прямой P-фазы с осью ординат, а параметр С0 определяется как экспонента от вышеописанной величины. Константа элиминации — тангенс угла наклона прямой Р-фазы (tgy). Величина периода полуэлиминации вычисляется исходя из соотношения Тф = 0,693/р.

Для определения параметров k0l, а используется метод последовательного логарифмирования.

Константа элиминации определяется как частное произведения величин а и Р на k0l: kel = a$/k0l. Период полуабсорбции определяется по формуле Тх/2а = 0,693/&о|. Удельный объем распределения является отношением введенной дозы препарата на кажущуюся начальную концентрацию. Константы скорости перехода определяются как система уравнения:

Га + Р = &2J +6,2 +Kl Joe + Р = &2I + &,2 + kel |ар = *2, + kel [ар = *2, + kel

Период полувыведения определяется из равенства Т1/2р = = 0,693/Р, а период полувсасывания Tl/2 o_i = 0,693//е01, объем распределения (К,) находится из зависимости Vdud = = КУ, общий объем распределения (Кр) вычисляется как Vp = (ke,/$)VX.

Стационарный объем распределения (Vss) расчитывается по формуле:

у _ ^1(^21^12)

я k «21

Общий клиренс (С1,) является произведением Vp на р. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) определяется из зависимости:

где

Нами разработаны компьютерные программы и методические рекомендации к ним [503], позволяющие рассчитывать фармакокинетические параметры изменения концентрации

лекарственного средства в крови или другой тест-ткани на основании наиболее широко используемых линейных частевых моделей. Методические рекомендации состоят из 2-х частей: первая является графической интерпретацией полученных исследователями результатов с помощью программы Microsoft Excel версии не ниже 5.0 (new.xlt) и выбор наиболее адекватной модели. Вторая — это программный продукт, состоящий из модулей написанных под Microsoft Excel версии не ниже 97 (farma.xlt), позволяющая получить соответствующие фармакокинетические параметры по той или иной фармакокинетической модели.

10.3.1.3.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ЧАСТЕВЫЕ ЛИНЕЙНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ:

  1. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ
  2. НЕЛИНЕЙНЫЕ МОДЕЛИ
  3. ОСНОВНЫЕ МОДЕЛИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
  4. 3.6. Модели и методы принятия решений
  5. Действие хлорохина в экспериментальных моделях
  6. Действие препарата в экспериментальных моделях артрита
  7. Исследование механизма действия хромогликата на экспериментальных моделях in vivo
  8. УПРОЩЕННАЯ МОДЕЛЬ ДЕЙСТВИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
  9. 1.2. Модели принятия решений о внедрении новых технологий в медицинских организациях
  10. 1.2. Модели принятия решений о внедрении новых технологий в медицинских организациях[4]
  11. 3.5.5. Модели принятия решений о внедрении новых медицинских технологий
  12. Таблица № 1. Стратегии психофармакотерапии согласно дименсиональной модели шизофрении
  13. Экспериментальные модели для отбора лекарственных препаратов, влияющих на реакции воспаления и гиперсенситивности А. Д. Седжвик, Д. А. Виллоубай (A. D. Sedgwick, D. A. Willoughby)
  14. Модели иммунного острого воспаления . Локальная реакция Шварцмана - местное воспаление кожи
  15. 3.4.3. Модели принятия решений в медицинских учреждениях о внедрении новых медицинских технологий