<<
>>

ДРУГИЕ ПРООКСИДАНТЫ

Основные механизмы образования АКМ в биологических системах в настоящее вре­мя достаточно хорошо изучены. Вместе с тем сложность процессов биопревращений разных форм АКМ в области далекой от термодинамического равновесия приводят к постоянному пересмотру роли того или иного радикала в конкретных биологических процессах, а также к неожиданному (как в случае N0*) выявлению новых функций ки- г- слородных радикалов.

Важность для живых организмов двух радикальных газов 02 и N0* заставила исследователей более внимательно посмотреть на другие находящиеся в нормальных условиях газовые субстанции, в частности оксид углерода (СО) h_030hJ03). С момента своего открытия и до недавнего времени СО и 03 рассматривались преиму­щественно как токсические газовые компоненты, но оказалось, что они, или по крайней мере один из них (СО), синтезируются в организмах человека и животных, где могут играть важную регуляторную или защитную роль.

,rf Химически инертный, бесцветный, не обладающий запахом, диамагнитный газ СО известен с давних времен как продукт окисления или горения органических материалов. По химическому строению и свойствам СО, хотя и не является радикалом, однако похож \ на N0*, заселенность молекулярных орбиталей СО аналогично таковой для N0+ (рис. 29). Биологическое действие СО (угарный газ) изучается достаточно длительный период времени, ибо ежегодно он является причиной смерти тысяч людей. Поэтому неудиви­тельно, что многие биологические эффекты СО, такие как вазодилатационное лействие. ингибирование агрегации тромбощггов, активация гуанилатциклазы, связывание с гемо­глобином, были известны раньше чем для N0* [208, 708]. Если учесть, что и продукция эндогенного СО в организме человека была показана значительно раньше чем N0* [921], то понятно, работы по изучению угарного газа способствовали быстрому прогрессу ис­следований биологической роли N0*. Однако в последние годы наблюдается обратная тенденция - работы по изучению биологических эффектов N0* стимулируют интерес исследователей к хорошо изученному угарному газу.

В клетках млекопитающих образование СО наблюдается в реакции с_микросомаль- ной гемоксигеназой (КФ 1.14.99.3), которая является лимитирующим звеном гемового I метаболизма и переводит гем в биливердин-IXa с высвобождением атома железа и СО [676, 1005] (рис. 38).

' В настоящее время охарактеризованы 3 изоформы гемоксигеназы: конститутивная (основная форма существования фермента в физиологических условиях); индуцибельная г£М£К£гнре«вз модулятором и контролирует выделение гипоталамусом рилизинг-гормонов кортико- тропина [794] и гонадотропина [593]; выступает в качестве эффективного нейронального мессенджера [498, 499]. Как эндогенный, так и экзогенный СО ингибировал апоптоз в различных культурах клеток; данное регуляторное действие может реализоваться либо через активацию МАРК киназы р38, либо через ингибирование р53 и снижение выхода из митохондрий цитохрома с, возможна также активация фактора транскрипции NF-kB [200, 634]. На моделях in vitro и in vivo СО проявлял противовоспалительное действие и ингибировал синтез провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-lß и макрофагального белка 1, одновременно он усиливал синтез антивоспалительного ИЛ-10 [751]. В концен­трациях около 250 частей на 106 объёмных частей газообразный СО на 80 % подавлял пролиферацию СЭЗ-активированных Т-лимфоцитов в культуре, ингибирование сопро­вождалось снижением активности каспаз 3 и 8, но не зависело от продукции цАМФ и активации МАР-киназ [932]. _Л

Биологические эффекты СО и N0* во многом сходны, их образование происходит с участием как конститутивных, так и индуцибельных ферментов, поэтому в организме данные соединения могут дополнять действие друг друга и взаиморегулироваться. Так, связываясь с гемовой частью фермента, СО ингибирует активность NO-синтазы [948]; N0* и его метаболиты (NO", NO+, ONOO“) индуцируют синтез гемоксигеназы 1 [359, 727], а также усиливают стимулирующее фермент действие гема [728]. В клетках выяв­ляется колокализация разных изоформ гемоксигеназ и NO-синтаз; так, в гладкомышеч-

ных клетках гемоксигеназа 1 находится вблизи с NO-синтазой, а в нейронах гемоксиге- наза 2 кол окал изуется с нейрональной NO-синтазой [787].

Это косвенно указывает на взаимодополняющую роль этих двух классов ферментов. Аналогично N0*, гемоксигена- \ зы и СО часто рассматриваются как один из компонентов защитной антиоксидантной системы. Такое рассмотрение тем более оправдано, что биливердин быстро переходит в билирубин, обладающий выраженным антиоксидантным действием [1078]. Некоторые различия в действии СО и N0 связаны с радикальной природой последнего. Будучи радикалом, N0* эффективно взаимодействует с другими радикалами (Oj) и молекуляр­ным кислородом (02), который является бирадикалом. Это существенно ограничивает время жизни N0* в биологических средах. В аналогичных условиях СО не взаимодейст-

вует с О 2 и 02, в результате чего время его жизни в биологических субстратах значи­тельно выше.

Голубой или тёмно-синий в концентрированном виде газ озон (03) с характерным за­пахом играет исключительно важную роль в жизни многих организмов на нашей плане­те. В верхних слоях атмосферы озоновый слой защищает поверхность Земли и ее обита­телей от губительного действия УФ-излучения; накапливающийся в нижних слоях атмо­сферы 03 высоко токсичен и может служить причиной развития бронхолегочных патологий [1]. По токсичности озон сравним с боевыми отравляющими веществами, смертельная доза для мышей (LD50) составляет 4 х 104 % при 4-часовой экспозиции [63]. Озон содержится в выхлопных газах автомобилей и является одним из наиболее опас­ных компонентов городского смога. С началом текущего столетия и нового тысячелетия в научной литературе появилось несколько сообщений о возможности образования 03 в организмах млекопитающих в реакциях с участием антител [1050, 1051, 1052]. Эти рабо­ты могут иметь важное значение для биологии и медицины, так как открывают новый механизм цитотоксического и протективного действия антител [1049, 1051].

В атмосфере озон образуется главным образом в результате фотохимического рас­щепления молекулярного кислорода (302 —> 203). Растворимость озона в воде составля­ет 394 г/л, что в 15 раз выше, чем кислорода; при этом время жизни 03 в водных раство­рах (ti/2) = 66 с [1051]. Высокая химическая реакционность 03 связана с большой «избы- L точностью» энергии его молекулы по сравнению с молекулярным кислородом (03 —> 3/2 02 + 24 ккал) [63]. В нормальных условиях молекулы озона сильно поляризованы и в химических взаимодействиях они фактически выступают как бирадикалы:

Озон является сильным окислителем и окисляет многие металлы, в том числе пере­менной валентности (Меп+):

2Н+ + 2Меп+ + 03 > 2Ме(п+1)+ + Н20 + 02

В присутствии перекиси водорода наблюдается каталитический распад озона с обра­зованием реакционных ОН-радикалов:

Н202 + 03 > НО* + НО * + 02

НО* + 03 > НО* + 202.

Расщепление озона с выделением молекулярного кислорода наблюдается при взаи­модействии с окислами азота, в том числе оксидом азота:

NO* + 03 > NO* +02

NO 2 + O3 > NO3 + Oj.

Полярное строение молекул озона приводит к тому, что он эффективно взаимодейст­вует с молекулами, имеющими высокую плотность электронов: полиненасыщенные жирные кислоты, фенолы, серо- и азотсодержащие соединения. Способность озона окислять многие органические соединения является причиной его высокой токсичности, что на практике используется для обеззараживания воды. Высокое микробицидное дей­ствие озона также давно используется в медицине при лечении гнойных ран, бактери­альных и вирусных инфекций [4]. В концентрации 0,3 мг/л озон быстро в течение не­скольких минут вызывает гибель большинства грамположительных и грамотрицатель- ных бактерий, при этом его действие эффективно в отношении антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. _

В 2000 году Анитой Д. Вентворт с коллегами было показано, что облучение УФ- светом, инициирующим образование *02, или введение химического донора 1Р2 [эндо- пероксид 3,3'-( 1,4-нафтилиден)дипропионата] в растворы антител приводит к увеличе- щцоГпродукции Н2О2 [1049]. ПервоначальжГпредполагалось, что 102 вначале восстанав­ливается до О 2, который в результате дисмутации переходит в Н202. Последующие ис­следования показали, что антитела действуют как катализаторы и продуцируют более 500 моль-эквивалентов Н202 без изменения своей активности [1050]. В этом случае вста­ет вопрос о природе доноров электронов для восстановления ]02. Исследование показа­ло, что ионы металлов переменной валентности и атомы галогенид-анионов (СГ) не яв­ляются такими донорами электронов для *02, поэтому было сделано предположение о возможности окисления воды с образованием промежуточного метаболита (Н203 или Н204). Действительно, замена атомов кислорода в молекулах воды на изотоп 180 позво­лила показать, что в образующиеся молекулы Н202 внедряются изотопы 180 первона­чально находящиеся в составе Н20. Соотношение изотопов 160 : 180 в образующихся молекулах Н202 было 2,2 : 1 [1050]. Анализ изменения свободной энергии, показывает, что образование Н203 и в последующем Н202 возможно через образование промежуточ­ного комплекса !02 с 2 или более молекулами воды:

2Н20 + *02 [Н20 - 102 - Н20] Н203 + Н20.

Ответственными за связывание молекул Н20 и 102, по-видимому, являются скрытые структуры типа Греческого ключа, наличие которых характерно для антител и Т- клеточных рецепторов [287]. При распаде промежуточных комплексов !0^ с молекулами воды возможно образование озона. Посредством регистрации окисления индигокармина образование 03 показано при облучении УФ-светом (312 нм, 0,8 мВт/см2) поликлональ­ных иммуноглобулинов G (IgG) [1051]. Стимулированные форболмиристатацетатом гранулоциты человека также продуцировали озон, в особенности после предынкубации с IgG [131]. Предполагается, что источником'*62 выступают фагоцитирующие клетки, а связанные с Fc-рецепторами антитела усиливают их микробицидное действие в резуль­тате образования 03. Озонированные стероиды были выявлены в атеросклеротических бляшках [1052], что свидетельствует о продукции 03 в организме in vivo. Способность генерировать озон в присутствии антител имеет важное значение не только для развития гуморального иммунного ответа, но также для цитотоксического действия гранулоци- тов, так как их активация сопровождается продукцией больших количеств ринглетного кислорода [27]. По оценкам некоторых авторов при стимуляции гранулоцитов от 19 до

30 % поглощаемого кислорода переходит в синглетное состояние [106]. Однако следует отметить, что специфичность взаимодействия индигокармина и, соответственно, воз­можность его применения для регистрации продукции 03 ставится под сомнение [550]. Поэтому работы по изучению возможных регуляторных эффектов озона пока носят эпи­зодический характер.

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006

Еще по теме ДРУГИЕ ПРООКСИДАНТЫ:

  1. Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с., 2006
  2. Другие причины
  3. Другие книги и разработки автора
  4. ДРУГИЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ (B99)
  5. ДРУГИЕ ОСТЕОПАТИИ (M86-M90)
  6. АПЛАСТИЧЕСКИЕ И ДРУГИЕ АНЕМИИ (D60-D64)
  7. Другие эффекты лимфокинов
  8. Другие лекарства
  9. Другие аномалии
  10. Другие методы
  11. Другие аритмии
  12. Другие тесты
  13. Другие причины
  14. Другие исследования
  15. Другие гормоны