<<
>>

ЭПОКСИДГИДРОЛАЗА

Эпоксисоединения (оксираны) служат исключением из правила, согласно которому большинство простых эфиров устойчивы к расщеплению. Практически все эпоксисоединения, относящиеся к ксенобиотикам формируются в биологических системах и этот процесс катализируется CYP450 (раздел 8.1).

Насчитывается три разновидности эпоксисоединений: окиси алкенов (XX), окиси аренов (XXI) и эпоксидиолы (XXII):

В отличие от большинства простых эфиров оксираны реагируют со многими сильными нуклеофильными агентами. Эти реакции относятся к одному из случаев нуклеофильного замещения, в котором уходящая группа (кислород окисного кольца) является частью молекулы, претерпевшей замещение. Стереохимия этого процесса находится в соответствии с SN2-MexaHH3- мом — в месте атаки происходит обращение конфигурации. При раскрытии эпоксидных циклов в водном растворе в присутствии кислоты образуются 1,2-гликоли.

Фермент, гидролизующий связь углерод — кислород в окси- рановом кольце, называется эпоксидгидролазой, ранее известной как эпоксидгидраза или эпоксидгидратаза [303]. Выделено две изоформы фермента: ЕРНХ1 (микросомальная) и ЕРНХ2 (цитозольная). Большую часть гидролитического расщепления оксиранового кольца ксенобиотиков выполняет ЕРНХ1, состоящий из 455 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 52 кД. Ген фермента локализован в первой хромосоме, локус

1 ((42.1. Другая изоформа (ЕРНХ2) имеет молекулярную массу

2 кД, состоит из 534 аминокислотных остатков, и ее ген находится в восьмой хромосоме, локусе 8р21—р 12.

Уже первые исследования ЕРНХ1, где в качестве субстрата была использована окись стирола, показали [304], что фермент экспрессируется в значительных количествах в печени, почках и может быть индуцирован фенобарбиталом и 3-метилхолантре- ном. Однако более чувствительными методами было доказано, что фермент имеет более широкое распространение в клетках и тканях позвоночных животных [305]. Они включают кожу, селезенку, головной мозг, сердечную мышцу, кишечник, яичники, семенники и др.

Особое значение исследования гидролитического действия ЕРНХ1 приобрели в связи с тем, что метаболиты противосудорожного средства фенитоин оказались субстратами этого фермента. Образуются такие эпоксисоединения в монооксигеназном (CYP) катализе и они являются электрофильными продуктами реакции, способными ковалентно связываться с макромолекулами клетки и вызывать побочные эффекты. У животных они выявлены в виде гиперплазии десен или тератогенных эффектов. Такие последствия особенно сильные если в организме содержание ЕРНХ1 меньше 30 % от нормы. Было показано [306], что причиной снижения активности фермента является точечная мутация в третьем экзоне его молекулы, результатом которой является синтез белка, в котором в 113 положении тирозин заменен гистидином. Мутация наследуется по аутосомному рецессивному типу. Снижение активности ЕРНХ1 наблюдается только у гомозигот по этой мутантной аллели. Данных о распространенности гомозигот и гетерозигот по этой мутации нет.

Цитозольная эпоксидгидролазная активность обнаружена в достаточных количествах в тканях мышей и кроликов и очень низких — в организме крыс. В качестве субстратов могут быть использованы как цыс-эпоксистирол, так и транс-Р-эпоксиме- тилстирон [307].

Продуктами реакций, катализируемых эпоксидгидролазой, являются отранс-дигидродиолы. Если в качестве субстрата используется цыс-стильбеноксид, то в процессе гидролиза окси- ранового кольца образуется (R/R)-nnHmnb.

Если субстратами эпоксидгидролазы служат (—) (S/S)-транс- и (+) (Н/Н)-транс-стильбеноксиды, в результате реакции образуется мезо-диол:

н он

I I

С6Н5 С С С6Н5

I I


он н
,с —с —R I I

о" R R

«/wwiwwvwwww*



По сравнению с превращением цыс-стильбеноксида последние реакции протекают очень медленно. Механизм эпоксидгид- ролазной реакции отличается от классических гидролитических процессов, катализируемых соответствующими гидролазами. У эпоксидгидролазы оксигруппа серина образует ацил-О-фер- ментный промежуточный комплекс, дающий впоследствии устойчивый эфир [84]:

Он нечувствителен к действию воды даже в том случае, когда в результате внутримолекулярной активации образуется

/щс-продукт. Очевидно, эпоксидгиролазный катализ по своей природе соответствует кислотному, в результате которого происходит протонирование кислорода оксиранового кольца.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме ЭПОКСИДГИДРОЛАЗА:

  1. 8.3. ГИДРОЛИЗ
  2. ВОССТАНОВЛЕНИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ ЭПОКСИДОВ
  3. Юрий Андреевич Андреев. Три кита здоровья СПб.:,1994. — 382 с., 1994
  4. Предисловие к 14-му официальному изданию (неофициальных, воровских было без счету)
  5. Предисловие к 11-му изданию
  6. Предисловие к 7-му изданию
  7. Глава первая ДОРОГА НА ОКЕАН
  8. Солнечный поддень жизни, или Сохранить бы последние крохи
  9. Глава вторая ДУХ ВЫСОКИЙ, ДЕЯТЕЛЬНЫЙ, ДОБРЫЙ
  10. Стрессы лужу-паяю, чиню-починяю!
  11. Глава третья ЖИВАЯ ЭНЕРГИЯ ЗЕМЛИ И НЕБА
  12. Секрет всех законов, или Жизнь в резонанс с законами мироздания
  13. Все стихии
  14. Глава четвертая КОНЦЕПЦИЯ ЧИСТОГО ОРГАНИЗМА
  15. Что такое "живье"?
  16. Вода - живая и мертвая
  17. Царь-голод
  18. Заключение К НОВЫМ ГОРИЗОНТАМ
  19. С чего начать? Что делать дальше?
  20. Путь человека и человечества