<<
>>

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Изучение разных аспектов действия лекарственных средств на организм человека, как следует из рисунка 10.1, представляет собой задачу многих направлений науки. Поиски общих закономерностей этого воздействия связаны с необходимостью исследования широкой вариабельности соответствующих ответных реакций, обусловленной в большей или меньшей степени генетической конституцией индивидов, их уникальностью генотипа.

Подобно тому, как проблематика генетики включает в себя весь комплекс задач по изучению наследственности и изменчивости, предметом фармакогенетики является исследование генетических механизмов, определяющих сложность взаимодействия организм—лекарство. Возникнув на стыке фармакологии и биохимии чужеродных соединений с одной стороны и молекулярной биологии и генетики — с другой, фармакогенетика превратилась в самостоятельную дисциплину, имеющую свои теоретические основы и методические подходы.

Основной объект молекулярной биологии и генетики — гены и их продукты. Биологи пытаются представить себе, как они функционируют в организме. Такие исследования дали начало новому направлению в науке — геномике, объект которой — совокупность всей наследственной информации организма, т. е. его гена. В последнее время этот раздел науки стал объектом внимания и фармакологов. Процессы взаимодействия низкомолекулярных лекарств с геном квалифицируются как фармакогеномика (Глава 12). Поэтому в последнее время фармакогенетику считают составной частью фармакогеномики [444].

Работа генов определяет какие белки синтезируются в клетке, а от их разнообразия и активности зависят многие процессы, происходящие в организме. Отсюда еще одно направление в биологии, имеющее непосредственное отношение к фармакогенетике — протеомика, изучающая полный набор белков организма.

В целом, контакт организма с лекарственным средством опосредуется различными биологическими системами и ответ на его воздействие будет различен и будет зависеть как от свойств препарата, так и от индивидуальных особенностей организма. При этом наиболее существенное влияние на вариабельность эффекта оказывают процессы метаболизма лекарственных веществ, зависящие от особенностей генотипа пациента. История этого вопроса довольно продолжительна. Она связана с интенсивным изучением наследственных дефектов ферментных систем, выявляемых при применении лекарств [445, 446]. Это исходит с предпосылки о том, что задача фармакогенетики — всестороннее исследование причин возникновения атипичных реакций на лекарственные препараты, в частности, в выявлении нарушений ферментных механизмов метаболизма, их обусловленности генетическими факторами и анализе распределения в популяциях.

Несмотря на то, что семейный характер биохимических аномалий, обусловливающих атипичные реакции на лекарство, проследить весьма сложно, все же к этому времени удалось описать некоторые наследственные дефекты метаболизма, которые ведут к медикаментозным идиосинкразиям.

Это относится к атипичной псевдохолинэстеразе, глюкозо-6-фосфатдегид- рогеназе и особенно N-ацетилтрансферазе. В связи с тем, что отмеченные ферментативные процессы являются важным этапом метаболизма ограниченного класса соединений, основной упор исследований в области фармакогенетики сместился в сторону CYP450. Поэтому вопрос генетического контроля процессов метаболизма ксенобиотиков нами также рассмотрен на примере CYP450. Популяционные исследования и генеография метаболического статуса других ферментов рассмотрена нами при анализе соответствующих ферментных систем (Глава 8).

Как указывалось ранее (раздел 8.1.1.1.2) CYP450 составляют собой суперсемейство гемопротеинов, имеющих множество изоформ — изоферментов. Такие генетически обусловленные вариации в структуре ферментов имеют не только видовые, но и индивидуальные различия. Последняя особенность обусловлена существованием множественных генных локусов, кодирующих варианты ферментного белка, или же существованием множественных аллелей одного локуса. Появление указанных вариантов связано с происхождением изоферментов. Изоферменты — это множество форм данного фермента, появление которых связано с генетически детерминированными различиями в первичной структуре. К ним не относят формы, образующиеся вследствие модификации одной и той же последовательности аминокислотных остатков.

По данным различных групп исследователей в области изучения генома человека показано, что у него находятся более 50 генов, кодирующих CYP450, которые объединяются в 17 семейств (табл. 10.1). Семейства 11, 24 и 27 кодируют

Таблица 10.1

Общая характеристика семейств генов CYP450 человека (447]

bgcolor=white>Инактивация ретиноевой кислоты
CYP Выполняемая функция фермента Количество
подсемейств изоформы
1 Метаболизм ксенобиотиков 2 3
2 Метаболизм ксенобиотиков 9 14
3 Метаболизм ксенобиотиков и стероидов 1 4
4 со-гидроксилирование жирных кислот и лейкотриена 5 9
5 Т ромбоксансинтетаза 1 1
7 Холестерин и стероид 7а-гвдроксилирование 2 2
8 Синтез жирных кислот (12 аОН) и простациклина 2 2
11 Синтез стероидных гормонов 2 3
17 Синтез стероидных гормонов 1 1
19 Ароматаза(синтез эстрогена) 1 1
21 Синтез стероидных гормонов 1 1
24 1а, 25-дигидроксивитамин D3 инактивация 1 1
26 1 1
27 Активация витамина D3 и синтез желчных кислот 2 2
39 24-оксихолестерин 7а-гидроксилаза 1 1
46 Холестерин 24-гидроксилаза 1 1
51 Ланостерин 14а-деметилаза 1 1


митохондриальные ферменты, а остальные — микросомаль- ные. Кроме того, идентифицировано 14 псевдогенов, которые не кодируют функциональных белков. Определение изоферментов CYP450 путем идентификации соответствующих генов осуществляется с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и называется генотипированием.

Таким образом, CYP450 человека катализирует реакции гидро- ксилирования ксенобиотиков и эндогенных веществ (табл. 10.1).

В процессе биосинтеза белка иногда происходят ошибки, влекущие за собой изменение нормальной последовательности аминокислотных остатков; образуется аномальный белок, который может быть лишен биологической активности. Такой аномальный белок представляет собой результат генетической мутации. Мутация происходит, если в ДНК, кодирующей данную полипептидную цепь, химически изменяется или выпадает одно мононуклеотидное звено или же если в эту молекулу ДНК включается один лишний мононуклеотид.

При этом нормальная, непрерывная последовательность кодирующих триплетов в гене изменяется и соответствующим образом изменяется аминокислотная последовательность поли- пептидной цепи, которую этот ген кодирует. В большинстве случаев дело ограничивается заменой одной единственной аминокислоты на другую.

Однонуклеотидные замены (SNP, single nucleotide polymorphism) — наиболее распространенный вид полиморфизма, встречается, в среднем, через каждые 300—400 п. н., отличается высокой стабильностью и может служить эффективным фармакогенетическим маркером [448]. К настоящему времени картировано уже 60 000 SNP, что соответствует 1 SNP на 1,08 т. п. н.

Экспрессия мутантных генов приводит к изменению скорости метаболизма лекарств. Большинство людей имеют нормальные гены ферментов метаболизма, однако в некоторых случаях распространены мутантные гены. По мутации гена соответствую щего фермента выделяются следующие группы индивидуумов:

1. Экстенсивные (активные метаболизаторы, имеющие нормальный ген того или иного фермента). К ним относятся большинство людей;

2. Медленные метаболизаторы, имеющие мутации гена того или иного фермента. Это приводит к синтезу дефектного фермента, либо к его отсутствию. У медленных метаболизаторов лекарственный препарат накапливается в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению побочных эффектов;

3. Сверхактивные или быстрые метаболизаторы имеют мутации гена, приводящие к синтезу фермента с высокой метаболической активностью. Следствием этого является недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация препарата в крови.

Медленных и быстрых метаболизаторов выявляют по активности ферментов (фенотипирование) или путем идентификации мутантных аллелей (генотипирование). Распространенность различных метаболизаторов в этнических группах представлена в таблице 10.2.

10.1.1.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме ФАРМАКОГЕНЕТИКА:

  1. ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ADME
  2. Баранов В.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил., 2009
  3. БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил., 2009
  4. 4. Метаболизм лекарственных веществ в организме
  5. Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ в организме
  6. КЛІНІЧНА ФАРМАКОДИНАМІКА В КЛІНІЧНІЙ ФАРМАКОГЕНЕТИЦІ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ
  7. ТЕРМОДИНАМИКА
  8. Ген субъединицы Р3 белка G (GNB3)
  9. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ UGT
  10. МОРСКАЯ ФАРМАЦИЯ — НОВАЯ ОТРАСЛЬ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ НАУКИ
  11. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ
  12. ЛИТЕРАТУРА
  13. Юрий Андреевич Андреев. Три кита здоровья СПб.:,1994. — 382 с., 1994
  14. Предисловие к 14-му официальному изданию (неофициальных, воровских было без счету)