<<
>>

Фенолы, хиноны и их производные Фенолы

Фенолы — это производные ароматических углеводородов, в которых одна или несколько гидроксильных групп непосредственно связаны с ароматическим ядром. Слово «фенол» происходит от старинного названия бензола «фен».

К классу фенолов относится большая группа лекарственных веществ, таких, как фенол, крезолы, тимол, резорцин, (3-нафтол и др. Некоторые из них утратили свое значение и в настоящее время в медицине не применяются.

Фенолы используются как антисептические средства (см. табл. 10.2). Их антисептическое и бактерицидное действие связано со способностью вызывать денатурацию белков.

Сила антисептического действия фенолов зависит от структуры их молекулы. Например, введение в молекулу фенола таких заместителей, как алкил, алкоксил, галоген, приводит к усилению бактерицидной активности. Увеличение длины алкильного радикала еще больше усиливает антисептическое действие. Соединения с алкильными радикалами изостроения менее активны, чем с нормальным радикалом. При введении в молекулу фенола второго гидроксила в отличие от спиртов увеличивается токсичность вещества.

В медицинской практике в настоящее время применяют следующие препараты группы фенола: фенол, тимол и резорцин.

Фенол

Получение. Фенол может быть получен сплавлением бензолсульфоновой кислоты со щелочью. Образующийся фенолят натрйя обрабатывают кислотой, и фенол вследствие малой растворимости в воде выпадает в осадок:

2C6H5S03H + 3NaOH — C6H5ONa + 3Na2S03 + 2H20 2C6H5ONa + H2S04 — 2C6H5OHl + Na2S04

Промышленный способ получения фенола заключается в окислении изопропилбензола (кумола) до гидропероксидного производного. Последний под действием серной кислоты расщепляется на фенол и ацетон:

ООН

н3сч 7сн3 Н3с: |7СНз

сн с


Фенол может быть также получен из каменноугольной смолы.

Определение подлинности. Определение подлинности фенолов базируется на реакциях, характерных для фенольного гидроксила и для ароматического ядра. Рассмотрим некоторые из них, описанные в Фармакопеях разных стран.

Фенол, в молекуле которого содержится заместитель первого рода с электродонорными свойствами, бромируется избытком бромной воды в орто- и пара- положения (электрофильное замещение). Реакция протекает при комнатной температуре в отсутствие катализатора.

Для проведения этой реакции к 1 % раствору фенола (масса/объем) следует добавить бромную воду. При этом образуется белый осадок 2,4,6-трибромфенола:

Фенолы, хиноны и их производные
Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
1.
Фенол — Phenol — Phe- nolum

(Кислота карболовая — Aci- dum carbolicum)

ОТ

QHeO

94,11

РЛС, ГФ, USP, ЕФ, БФ

Антисептическое средство.

Растворы фенола обладают бактерицидной активностью в отношении вегетативных форм микроорганизмов; слабо влияют на споры. Дезинфекция предметов домашнего и больничного обихода, инструментов, белья, выделений (2— 5 %). Для консервирования лекарственных средств, сывороток, свечей (0,5 %). Наружно — 2 % мази. При контакте кристаллического фенола с кожей могут возникнуть ожоги!

Хранение: в хорошо укупоренной таре, защищенной от света при температуре не выше 15 °С

Бесцветные тонкие длинные игольчатые кристаллы или бесцветная кристаллическая масса с резким запахом. На воздухе постепенно розовеет. Растворим в воде (1:20), хорошо растворим в этаноле, хлороформе, эфире, глицерине, жирных маслах. Раствор (1:15) прозрачен и имеет нейтральную или слабо кислую реакцию по лакмусу (рКа = 10,0). Тш = 43 °С. Содержание воды не более 0,5 %. Для жидкого фенола (10 % воды) температура перегонки — не выше 182,5 °С
2. Тимол — Thymol — Thy- molum

4-Изопропил-1 -метилфенол СН3

б-

Антисептик и дезинфицирующее средство. Применяют наружно для полосканий в виде 0,05— 0,1% растворов, а также как компонент в зубных порошках.

Хранение: в хорошо укупоренной таре, защищенной от света

Бесцветные кристаллы, едкое вещество с запахом чабреца. Очень мало растворим в воде. Растворим в этаноле (1:0,3), хлороформе (1:0,6), эфире (1:0,7).

Температура кристаллизации не ниже 49,3 °С (48-52 °С по ЕФ)

H3C-CH-CH3

С10НнО

150,25

РЛС, ГФ, БФ




align=left hspace=7>

Антисептик и дезинфицирующее средство. Резорцин назначают при кожных заболеваниях в виде 2—5 % водных, спиртовых растворов и 5—20 % мазей, а также в качестве консерванта некоторых жидких лекарственных форм.

USP: резорциновая мазь (резорцин — 60 г, цинка оксид — 60 г, нитрат висмута основной — 60 г, можжевеловый деготь — 20 г, желтый воск 100 г, вазелин — 290 г, ланолин — 280 г, глицерин — 130 г); резорциново-серный лосьон

Противоопухолевое, антиэстрогенное. Связывается с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях; подобно эстрогенам транслоцируется в ядро опухолевой клетки и блокирует действие эстрогенов. Показания: рак молочной железы, рак эндометрия, почек, саркома мягких тканей, опухоли гипофиза. Малоэффективен для лечения больных с метастазами, особенно в печень.

Взаимодействия: цитостатические ЛС повышают риск тромбообразования. Необходим контроль лейкоцитов, тромбоцитов, кальция, показателей свертывающей системы крови.

Внутрь таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10, 20, 30, 40 мг 2 —3 раза в день; на курс 2,4— 9,6 г.

Хранение: в защищенном от света месте

Бесцветные или розово-серые кристаллы или кристаллический порошок, с характерным запахом. Принимает красную окраску на свету или на воздухе.

Растворим менее чем в воде и этаноле (1:1), слабо растворим в хлороформе, легко растворим в эфире; рАІ = 9,2.

Г™ =109-11 ГС; Ги,,, = 281 °С.

При высушивании над силикагелем в течение 4 ч потеря массы составляет не более 1,0 %

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Мало растворим в воде и ацетоне, растворим в метаноле.

При высушивании 1 г при 105 °С потеря массы составляет не более 0,5 %. Сульфатная зола — не более 0,2 %.

Для определения подлинности используют ИК- и УФ-спектрофотометрию (в метаноле Я-max = 237 и 275 нм), а также ТСХ.

Продукты взаимодействия с пиридином и уксусным ангидридом окрашены в желтый цвет, через 2 мин окраска становится красно-розовой


C26H29N0C6H80

563,64

БФ, USP

м

и>



Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства
5. Фитоменадион — Phytomenadione

(Phytonadione — USP; филлохинон, фитилменахинон — природный аналог, витамин К1).

2-метил-З-фитил-1,4-нафтохинон [R-[R*,К*-(Е)]]-2-метил-3-(3,7,11,15- тетраметил -2 - гекс ад еценил) -1,4-на- фталендион

О

kJkJL Сз,Н4602 \ R 450,70 О РЛС, БФ, USP

Коагулянт, гемостатик. Витамин. Механизм действия связан с у-карбок- силированием остатков глутаминовой кислоты в претромбине при его превращении в протромбин. При недостатке витамина К, нарушении свертывания крови, развитии повышенной кровоточивости. Филлохинон содержится в зеленых растениях (шпинат, цветная капуста, зеленые томаты и др.). Потребность человека 0,2 —0,3 мг в сутки обеспечивается благодаря синтезу кишечной микрофлорой; в дозах выше 5 мг/сут токсичен, вызывает гемолиз эритроцитов Прозрачная желтая (янтарная) вязкая жидкость без запаха или почти без запаха. Тш = 20 °С; Тк„л = 115—145 °С (0,0002 мм рт. ст.); п = = 1,523—1,526; [а]20 = 0,4° (57,5% раствор в бензоле); Хтах = 248 нм (н-гексан). Нерастворим в воде, плохо растворим в метаноле, хорошо — в других органических растворителях. Раствор в абсолютном спирте (1:20) имеет нейтральную реакцию по лакмусу. Разрушается под действием света
6. Менадиона натрия бисульфит — Menadione sodium bisulfite — Menadioni Natrii bisulfis

(Викасол)

2-метил- 1,4-нафталендион натрия сульфонат О

[ I hsOjNa

C„H9Na05S II 276,18 0 РЛС, USP, ЕФ, БФ

Коагулянт. Гемостатик.

Вводится внутримышечно по 0,01 — 0,015 г 1 раз в сутки в течение 3—4 дней подряд. Внутрь — взрослым 15 — 30 мг/сут, детям 2—15 мг/сут в зависимости от возраста.

USP: масляные растворы менадиона для инъекций; менадиона натрия дифосфата таблетки и инъекционные формы.

Хранение: в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте

Кристаллический порошок светло-желтого цвета, растворим в воде. Менадион (USP, БФ) практически нерастворим в воде, слабо растворим в этаноле и метаноле, растворим в эфире, хорошо растворим в хлороформе. Разрушается под действием света; Тш = 105—107 °С. УФ-абсорбция: для раствора 5 мкг в 1 мл этанола Хтах = 250 нм




При избытке брома реакция протекает с образованием желтого осадка тетрабром- фенола:

Вг

.0

Вг.

Вґ


В фармацевтическом анализе получила широкое применение индофеноловая реакция. Для ее проведения БФ предлагает следующую методику. Растворяют 0,5 г фенола в 2 мл раствора аммиака концентрацией 13,5 моль/л. Тем же раствором аммиака доводят объем до метки в мерной колбе на 100 мл. К 2 мл полученного раствора добавляют окислитель, например 0,05 мл раствора гипохлорита натрия (кальция) (3 % С1) и оставляют раствор при комнатной температуре. Появляется темно-синее окрашивание. Сначала образуется л-бензохинон, который при взаимодействии с аммиаком превращается в хинонимин, вступающий в реакцию с непрореагировавшим фенолом. Схема протекающих процессов может быть представлена следующим образом:


Фенол реагирует с 4-аминоантипирином в присутствии щелочных окисляющих агентов с образованием антипириновых красителей:

Антипириновый краситель красно-фиолетового цвета


С азотистой кислотой протекает реакция нитрозирования (введения нитрозогруп- пы в молекулу) фенола. Эта реакция характерна для тех фенолов, у которых нет заместителей в орто- и ядра-положениях. Образующийся л-нитрозофенол изомеризуется в оксим л-бензохинона:


Образующийся оксим л-бензохинона, реагируя с избытком фенола в кислой среде, также дает окрашенный индофеноловый краситель:

Из реакций электрофильного замещения, характерных для фенолов, в анализе используется реакция нитрования. При действии на фенол разведенной азотной кислоты образуются нитропроизводные:


ОН

NOj

Яара-нитрофенол

Образование хиноидной формы (ациформы)(П) обусловливает окраску (обычно желтую):


0=N-— О H0-N-—0

Добавление щелочи усиливает окраску вследствие образования хорошо диссоциирующей соли.


Для фенолов со свободным лора-положением характерна также реакция конденсации с 4-хлоримин-2,6-дихлорхиноном, в результате которой образуются цветные индофенолы, используемые как кислотно-щелочные индикаторы:

Индофенолы этого типа обычно имеют коричневую или желтую окраску, а их щелочные и аммонийные соли — синюю.

При взаимодействии с солями диазония образуются азокрасители.

В качестве реактива обычно используют 0,1 % растворы сульфаниловой кислоты и нитрита натрия в кислой среде. Образующаяся соль диазония при добавлении фенола и нескольких капель аммиака дает красное окрашивание (азокраситель):


При взаимодействии фенолов с формальдегидом в кислой или щелочной среде образуются орто- и лара-замещенные гидроксибензиловые спирты:


При избытке фенола в кислой среде образуются низкомолекулярные смолы («ново- лаки»):


Фенолы образуют окрашенные соединения с солями железа(Ш). Окраска продуктов реакции зависит от присутствия в бензольном ядре других функциональных групп. В зависимости от числа и расположения гидроксильных групп окраска изменяется следующим образом: одноатомный фенол дает сине-фиолетовое окрашивание, двухатомные фенолы — пирокатехин — зеленое, резорцин — синее, гидрохинон — зеленое, переходящее в желтое.

Центральный атом — ион железа(Ш), с координационным числом, равным шести, образует с монодентатным лигандом-фенолом — комплексный ион октаэдрической структуры:

6С6Н5ОН + FeCl3 — H3[Fe(C6H50)6] + ЗНС1



Все описанные выше реакции являются общими для фенолов, однако имеются и специфические реакции, характеризующие индивидуальность того или другого фенола.

Испытания на чистоту. Оценку кислотности проводят по метиловому оранжевому, 0,05 мл раствора которого добавляют к раствору, приготовленному растворением 2,0 г фенола в 15 мл воды. При этом цвет раствора должен быть желтым, но не оранжевым или красным: pH перехода окраски «красная-»желтая» 3,1—4,0. Таким образом, значение pH раствора фенола не должно быть ниже 4,0 (см. также табл. 10.2).

Количественное определение. Методика, приведенная в БФ, практически аналогична ГФ. Приведем краткое ее описание и обсудим сущность каждой операции.

Для количественного определения 2 г фенола растворяют в 1 л воды. Переносят 25 мл полученного раствора в колбу объемом 500 мл с пробкой на шлифе, добавляют 50 мл 0,05 моль/л раствора брома и 5 мл раствора хлористоводородной кислоты. Колбу закрывают и оставляют на 30 мин. При этом протекает процесс галогенирова- ния. Затем добавляют 5 мл 20 % раствора KI, тщательно перемешивают, не допуская потерь брома. Избыток брома окисляет йодид калия до молекулярного йода:

Вґ2 + 2КІ —► І2 + 2КВг

Йод оттитровывают 0,1М раствором тиосульфата натрия до слабо желтого окрашивания, затем добавляют 0,2 мл раствора крахмала и 10 мл хлороформа и титруют, энергично перемешивая:

І2 + 2Na2S203 —► 2NaI +

Весь процесс титрования повторяют, но в реакционный сосуд фенол не добавляют. Различие между результатами титрования соответствует количеству вступившего в реакцию брома. Содержание фенола в препарате соответствует не менее 99,0% и не более 100,5 % фенола.

Тимол


Получение. Тимол (от лат. thymus — чабрец) может быть получен из эфирного масла чабреца, в котором содержится до 50 % фенолов в виде эфиров. Для этого эфир подвергают щелочному гидролизу, а образующийся феноксид обрабатывают соляной кислотой:

Выделившийся тимол обезвоживают и подвергают фракционной кристаллизации (температура кристаллизации 40 — 41 °С) (см. табл. 10.2).

Определение подлинности. Для идентификации тимола могут быть использованы реакции, описанные в предыдущих разделах. Исключение составляет реакция с раствором FeCl3, так как комплекс тимола с ионом железа(Ш) в спиртовом растворе имеет светло-зеленую окраску. Даже небольшая примесь фенола приведет к сине-фиолетовому окрашиванию (что используется в испытаниях на чистоту). Кроме того, имеются и специфические реакции на тимол, преимущественно цветные.

При растворении препарата в ледяной уксусной кислоте и добавлении равных количеств концентрированной серной и азотной кислот появляется сине-зеленое окра
шивание в отраженном свете и темно-красное — в проходящем. Окраска обусловлена образованием разнообразных продуктов нитрования.

При продолжительном нагревании препарата с раствором гидроксида натрия сначала получается бесцветный прозрачный раствор, затем он приобретает желто-розовую окраску, которая при взбалтывании с хлороформом переходит в красно-фиолетовую — реакция формирования с последующим образованием ауринового красителя (см. ниже реакцию с резоцином).

Резорцин

Получение. Резорцин может быть получен сплавлением бензол-1,3-дисульфоновой кислоты с гидроксидом натрия с последующей нейтрализацией раствора соляной кислотой:


Полученный резорцин экстрагируют органическими растворителями и отгоняют под вакуумом.

Определение подлинности. Определение подлинности проводят методом ИК-спек- троскопии относительно стандартного образца, используя в качестве растворителя абсолютный спирт. Применяют реакцию с хлоридом железа(Ш). Появляется темно-фиолетовая окраска, переходящая в черную. Изменение окраски связано с постепенным формированием комплекса:

ЗС6Н4(ОН)2 + FeCl3 — H3[Fe(C6H400)3] + ЗНС1

При нагревании раствора резорцина с раствором натрия гидроксида (10 моль/л) в присутствии нескольких капель хлороформа появляется интенсивное красное окрашивание, переходящее в бледно-желтое при подкислении смеси раствором соляной кислоты:


Специфической реакцией на резорцин, отличающей его от всех других фенолов, является реакция сплавления его со фталевым ангидридом в присутствии концентрированной H2S04 с образованием флуоресцеина. При этом наблюдается желто-красное окрашивание раствора с зеленой флюоресценцией (фармакопейная реакция):




Испытание на чистоту. Определяют кислотность и щелочность бромфено- ловым синим. Родственные примеси определяют методом ТСХ. Определяют потерю массы при высушивании и сульфатную золу.

Количественное определение. Определение количества резорцина проводят аналогично фенолу. 1 мл 0,0167М КВЮ3 эквивалентен 1,835 г резорцина С6Н602. В табл. 10.2 приведено ЛС тамоксифена цитрат, которое может быть рассмотрено как производное фенола.

Хиноны


Для фармации представляют интерес производные 2-метил- 1,4-нафтохино- на, имеющие общую формулу:

Эти соединения обладают витаминной активностью (витамины группы К). Они необходимы для обеспечения нормальной свертываемости крови (антиге- моррагический фактор).

Существует два семейства витаминов этой группы: филлохиноны — витамины К[ (обнаружены в растениях) и менахиноны — витамины К2 (встречаются у животных и бактерий). Их структурные отличия связаны с существованием у филохинонов лишь одной двойной связи в изопреновом фрагменте R.

По имеющимся данным, в некоторых микобактериях витамин К входит в цепь переноса электронов и функционирует как убихиноны у млекопитающих, т.е. является компонентом цепи переноса электронов в липидах митохондриальных мембран.

Витаминная активность связана с присутствием метального заместителя в хиноновом кольце. Так, менадион, не содержащий изопренового фрагмента, обладает К-витаминной активностью (см. табл. 10.2).

В лечебной практике применяют синтетические аналоги витаминов К, например викасол.

Викасол (менадиона натрия бисульфит)

Получение. Схема синтеза включает получение менадиона окислением 2-метилнаф- талина оксидом хрома(УІ) и последующим введением электрофильной сульфогруппы:


Определение подлинности. Подлинность викасола может быть обнаружена по иону натрия. Кроме того, кислотный или щелочной гидролиз приводит к образованию осадка менадиона, который экстрагируют хлороформом. После перекристаллизации определяют температуру плавления (см. табл. 10.2). Возможно проведение разнообразных цветных реакций на менадион.


Количественное определение. Определение викасола сводится к определению менадиона, которое заключается в восстановлении его цинковой пылью в кислой среде до нафтогидрохинона с последующим периметрическим титрованием:

В качестве окислительно-восстановительного индикатора используют орто-фенан- тролин — комплексное соединение железа (£° = +1,06 В; окисленная ({юрма — голубая, восстановленная — красная). Титрирование можно проводить с потенциометрической индикацией точки эквивалентности.

10.2.

<< | >>
Источник: Глущенко Н. Н.. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плете- невой. — М.: Издательский центр «Академия»,2004. — 384 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Фенолы, хиноны и их производные Фенолы:

  1. Фенолы и фенолокислоты
  2. ■ Интоксикация фенолами
  3. Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
  4. Хиноны
  5. СОЕДИНЕНИЯ РЯДА БЕНЗОЛА И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  6. ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
  7. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
  8. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА
  9. Производные моносахаров
  10. Производные бензодиазепина
  11. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
  12. Глава 5 ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  13. ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАЦЕНА
  14. Производные имидазола
  15. Производные хинолина