<<
>>

fi.3.3.4. СИСТЕМЫ, ВЫВОДЯЩИЕ ИЗ КЛЕТОК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА

В противоположность ОСТ, ОАТ и NT, участвующих, как правило, в переносе веществ в обоих направлениях, существуют белок-переносящие системы только выводящие, «выкачивающие» соединения из клеток.

Сюда относят Я-гликопротеины (I’-gp) и семейство белков, обеспечивающих не чувствительность организма к действию лекарств.

Название «Я-гликопротеины» было получено в связи с ре- іулнторной функцией этих белков клеточной проницаемости (/’ permeability).

Подобно транспортной АТФазе P-gp принадлежат к наиболее распространенному суперсемейству АВС — транспортеров

(ATP — binding cassette proteins). Молекулярная масса P-gp составляет 170 кД.

Точный механизм действия P-gp не выяснен, но имеется ряд гипотез о его функционировании. Возможно, цитоплазматическая часть транспортера при взаимодействии с лигандом претерпевает конформационное изменение, способствующие «челночному» передвижению вещества [55].

Согласно другому предположению, P-gp модифицирует структуру мембраны, что приводит к выходу липофильного соединения из внутреннего слоя в наружный с последующим выведением в просвет сосуда. Такая модель разработана для mdr2, действующего как флипаза для фосфотидилхолина [62].

Наконец P-gp может действовать подобно протоновому насосу, повышая внутриклеточный pH и, таким образом, уменьшая пассивное поступление веществ внутрь клетки. Активация белков этой группы определяет развитие толерантности к действию нейротропных и других классов лекарственных веществ, проникающих в мозг, а также мультирезистентости опухолевых клеток. В последнем случае выделены и идентифицированы, в качестве подсемейства, MDR переносчики (multidrug resistance). Интенсивная экспрессия генов MDR в раковых клетках обусловливает удаление цитостатических соединений, используемых при химиотерапии рака, и делает раковую опухоль резистентной к этим препаратам [66].

В настоящее время установлено, что P-gp являются продуктами генов MDR, которые представлены в организме человека двумя разновидностями: MDR1 и MDR2.

Оба они клонированы и секвестированы. Для экспериментальных животных используются другие термины: MDR1 (мыши и крысы имеют по две изоформы — mdrla и mdrlb\ хомяки — P-gpl P-gp2\ MDR2 (мыши и крысы — mdr2, хомяки — P-gp3).

Структура P-gp представлена (рис. 6.14), чередующимся тандемом, соединенным между собой линкерным участком. Каждый домен содержит по шесть трансмембранных сегмента. Домены между собой связаны еще одним гидрофильным,

шгграцитоплазматическим доменом, содержащим участок, снизывающий АТФ (ABD).

Каждый домен имеет также три предполагаемых гликозили- ронанных участка, начинающихся с петли у первого. Однако в процессах связывания лекарств они не принимают участия, так как эта функция принадлежит доменам ABD [67].

Субстратами P-gp являются вещества различного химического оіроения: антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, тито- ксатрон), алкалоиды (винкристин, винбластин), токсины (этопо- НІД, тенипозид), иммунодепрессанты (циклоспорин А), сердечные гликозиды (дигоксин), антибиотики (индинавир, ритонавир), плокаторы кальциевых каналов (верапамил), антагонисты каль- модулина (трифлюоперазин) и др. Большинство из перечисленных веществ могут быть не только субстратами, но и ингиби- трами в реакциях взаимодействия с лекарством — P-gp, которое осуществляется более чем в одном месте связывания.

Вторая группа АВС белков, участвующих в клеточном транспорте лекарств и относящихся также к MDR — семейство гликопротеидов MRP (multidrug resistance protein). Сегодня известно семь изоформ (MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, MRP5, MRP6 и MRP7), состоящих из 1325—1545 аминокислот. Все они представлены двумя трансмембранными доменами, каждый из которых состоит из шести сегментов. Кроме того MRP-1, -2, -3 и -6 в ЫН2-терминальном участке содержат дополнительный (третий) домен (рис. 6.14). Однако он не является необходимым для транспорта лекарств.

В тоже время, линкер, связывающий оба тандема с третьим доменом является основополагающим в этом процессе [68].

Наиболее характерным распространенным представителем этой группы является MRP1. Его молекулярная масса составляет 190 кД, а наличие гликозилированных и фосфорилированных участков делает его близким к P-gp, а отсюда и субстрат-специ- фичным. В целом, оба белка являются гомологичными и отличаются друг от друга 15 % аминокислотной последовательностью. Для MRP1 выяснена удивительная транспортная роль, так как он выводит из клетки различные конъюгаты лекарственных средств (глютатионовые, глюкуроновые, сульфатные). Они образуются в различных органах и тканях в результате второй фазы метаболизма лекарств (Глава 8). Этот процесс имеет определенное отношение также и к элиминации (Глава 9) и кишечной абсорбции лекарств (раздел 6.4.1.). Кроме того, MRP1 играет значительную роль в регуляции внутриклеточного редокс-потен- циала, транспорта ионов и элиминации токсичных эндо- и экзоксенобиотиков, включая и тяжелые металлы (соли мышьяка).

Что касается MRP2 (сМОАТ) то его транспортные функции обусловливают желчную секрецию различных глутатионо- вых и глюкуроновых конъюгатов. Мутации гена MRP2 приводят к развитию гипербилирубинемии. Напротив, MRP3 (MOAT-D), который локализуется в базолатеральных мембранах гепатоцитов, участвует в процессах захвата желчных кислот из кишечника [55].

Физиологическая роль остальных MRP не установлена. Однако для MRP4 (МОАТВ) и MRP5 (МОАТ-С) показана возможность транспортировать ряд производных нуклеотидов и нук- леозидов.

В целом, предполагается наличие двух механизмов транспорта лигандов с помощью MRP. По первому, анионы органических веществ непосредственно перемещаются через мембрану. Согласно второму механизму, катионы и нейтральные органические соединения могут перемещаться только в присутствии восстановленной формы глутатиона, который не является субстратом для этой группы транспортных белков. Точных 'данных, характеризующих механизм описанного котранспорта пс существует. По-видимому, MRP имеют два связывающих центра: один — высокоаффинный для лекарства, а второй — низкоаффинный для глутатиона. При этом низкоаффинного связывания недостаточно для перемещения глутатиона без субстрата. Только наличие субстрата и глутатиона делает возможным осуществление котранспорта.

Представленные данные свидетельствуют о большом разнообразии белков — переносчиков, осуществляющих транспорт лекарственных средств через биологические мембраны, приводящих, и конечном счете, к определенной биодоступности препаратов.

Отметим также наличие еще одной группы специфических переносчиков, ответственных за перемещение коротких пептидов и пептидомиметиков. Это белки, составляющие две их разновидности: РЕРТ1 (SLC15A1) и РЕРТ2 (SLC15A2). Они располагаются в плазмматических мембранах и имеют близкую топологию. Такие белки транспортируют ди- и трипептиды, проявляя особую субстратную специфичность к пептидам, содержащим L-энантиомеры аминокислот. Среди лекарственных средств лигандами этой системы могут быть пептидомиметики ф-лактамные антибиотики, селективные ингибиторы пептидаз и протеаз). Детальная характеристика РЕРТ представлена нами и главе 9.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме fi.3.3.4. СИСТЕМЫ, ВЫВОДЯЩИЕ ИЗ КЛЕТОК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА:

  1. КУЛЬТУРА ТКАНЕЙ и клеток ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ — новый источник получения лекарственного растительного сырья
  2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ГИДРОЛИЗУЕМЫЕ ДУБИЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ КЛЕТОК
  5. ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ МЕМБРАН КАНАЛЬЦЕВЫХ КЛЕТОК
  6. Глава 2. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАКТИВНОСТИ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
  7. Изучение метаболизма клеток иммунной системы
  8. Метаболические механизмы реактивности клеток иммунной системы
  9. Клинические проявления метаболических нарушений функции клеток иммунной системы
  10. 2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
  11. 42.Отравления лекарственными веществами