<<
>>

Фитоэстрогены

Как отмечалось выше, в пожилом возрасте (после наступления климакса) у женщин наблюдается снижение синтеза половых гормонов и значительно возрастает смертность от сердечно-сосудистых патологий, приём эстрогенов (преимущественно 17(3- эстрадиола) в этот период позволяет уменьшить риск развития коронарного атероскле­роза.

В экспериментах in vitro 17(3-эстрадиол проявляет уникальные антиоксидантные свойства: так, он ингибировал окисление липопротеинов низкой плотности в наномо- лярных концентрациях [1280, 1394]. Вместе с тем эстрогеновая терапия повышает веро­ятность развития рака молочной железы и матки, особенно у людей с генетической предрасположенностью к данным патологиям. Поэтому в последние годы идёт поиск новых препаратов, которые бы позволили избавиться от негативных последствий при­менения эстрогенов. В этой связи внимание исследователей привлекают сходные по строению с 17(3-эстрадиолом соединения растительного происхождения, получившие название фитоэстрогенов.

В настоящее время известно более 20 соединений, которые в организме человека и животных действуют подобно гормонам. Фитоэстрогены преимущественно представле­ны молекулами трёх основных классов: изофлавонами, куместанами и лигнанами (рис. 98). Некоторые халконы также проявляют эстрогенную активность, для проявления ко­торой важно наличие двойной связи между а и (3-атомами углерода и б'-гидроксильной группы [342]. Изофлавонами богаты растения семейства бобовых, особенно соя (до 300 мг/100 г бобов), а также чечевица, гранаты, финики; куместаны содержатся в молодых растениях клевера, люцерны и других клубеньковых; лигнаны найдены в цельных зер­нах злаков, цитрусовых, некоторых овощах, таких как шпинат, морковь и брокколи. Проведённое широкомасштабное эпидемиологическое обследование калифорнийских (США) женщин разных этнических групп выявило широкий спектр источников (продук­тов) поступления растительных эстрогенов (табл. 60). Фитоэстрогены часто образуются из своих предшественников в результате деятельности кишечной микрофлоры, при этом они хорошо усваиваются организмом человека, но легко разрушаются и не накаплива­ются в нем. Хотя активность фитоэстрогенов в 100-1000 раз ниже, чем натуральных гормонов, однако их концентрация в плазме крови человека может более чем в 1000 раз превышать концентрацию эндогенных эстрогенов. Более того, в сперме человека и быка, слюне, грудном молоке, соке предстательной железы лигнаны энтеролактон и энтероди- ол обнаруживаются в количествах, превышающих уровень эндогенных эстрогенов в 5000 раз [115].

Обладая эстрогенной активностью, растительные фитоэстрогены могут влиять на ре­продуктивную функцию животных и человека. Наиболее яркие примеры такого влияния известны из ветеринарной практики. В 1946 г. у овец Австралии, выпас которых прово­дился на пастбищах, богатых клевером вида Trifolium subterranium, было описано со­стояние, названное "клеверная болезнь" и характеризовавшееся нарушением функции яичников и резким снижением плодовитости вплоть до бесплодия.

У баранов, гштав-

он


17Р-Эстрадиол Диэтилстильбэстрол Ресвератрол


ИЗОФЛАВОНЫ

Основные источники фитоэстрогенов в пище жительниц Калифорнии 50-79 лет [721]

Таблица 60

Флавоноид Продукт Все жен­щины (п = 447) Афро- американки ■ Сп - 127) Латино­американки (п- 167) Белые (п = 152)
мкг/

день

% мкг/

день

% мкг/

день

% мкг/

день

%
Изофлавоны:
Г снистеин Тофу (соевый творог) 289 21 144 10 383 27 307 24
Пончики 281 21 277 19 292 21 275 21
Соевое молоко 212 15 429 30 126 9 126 10
Белый хлеб 138 10 148 10 127 9 142 11
Консервированный тунец 100 7 99 7 94 7 107 8
Оладьи, вафли 86 6 88 6 100 7 69 5
ВСЕГО: 81 83 80 79
Даидзеин Тофу (соевый творог) 243 20 121 10 323 26 259 23
Пончики 173 14 170 14 179 24 169 15
Соевое молоко 169 14 342 28 100 8 101 9
Кофе 136 11 132 11 155 12 120 и
Белый хлеб 101 8 108 9 92 7 104 9
Оладьи, вафли 82 7 84 7 96 8 66 6
Консервированный тунец 57 5 56 5 53 4 60 5
ВСЕГО: 80 84 79 78
Биоханин А Нут 37 47 20 34 42 49 45 51
Цитрусовые соки 11 35 10 37 12 45 11 27
Молоко 5 7 6 10 3 3 5 6
ВСЕГО: 83 80 82 84
Формоно- Проростки люцерны 12 38 11 42 6 22 19 47
нетин Цитрусовые соки 11 35 10 37 12 45 11 27
Пиво 2 5 1 4 1 6 2 5
Консервированный
стручковый перец 2 5 1 3 2 8 2 6
ВСЕГО: 84 85 81 85
Куместаны:
Куместрол Цитрусовые соки 51 24 47 22 55 27 50 24
Кофе 32 15 32 15 36 18 27 13
Пончики 21 10 21 10 22 11 21 10
Проростки фасоли маш 19 9 20 10 11 5 26 12
Молоко 18 9 20 10 16 8 19 9
Белый хлеб 15 7 16 7 14 7 15 7
Консервированный тунец 8 5 10 5 9 4 10 5
ВСЕГО: 79 78 79 79
Лигнаны:
Матаирези- Цитрусовые соки 15 42 14 41 17 46 15 39
нол Сладкий картофель 5 14 5 14 4 12 7 18
Рис 5 14 5 14 5 13 5 14
Лук 2 5 2 6 2 5 2 5
Морковь 2 5 2 5 1 4 2 5
ВСЕГО: 80 80 79 80
Секоизолари- Кофе 61 44 60 44 69 46 52 39
цирезинол Персики, абрикосы 18 13 16 12 19 13 21 16
Соки цитрусовых 9 6 8 6 10 6 9 7
ВСЕГО 63 62 65 61

шихся клевером Trifolium subterranium, было снижено содержание сперматозоидов в эякуляте, иногда у них даже наблюдались признаки лактации [115]. Последующие ис­следования позволили связать "клеверную болезнь" с высоким потреблением животны­ми куместрола и изофлавоноидов, в больших количествах (до 5 % сухой массы расте­ния) содержащихся в клевере. Высокое содержание фитоэстрогенов выявлено также в ряде других растений, в частности люцерне, а симптомы, сходные с наблюдаемыми при "клеверной болезни" у овец, были описаны у крупного рогатого скота, кроликов и неко­торых видов оленей.

По мнению некоторых учёных, в эволюционном плане появление фитоэстрогенов стало результатом длительного формирования экофизиологических взаимоотношений между флорой и фауной. Будучи основным источником пищи для травоядных живот­ных, растения выработали своеобразный механизм защиты от полного уничтожения по­средством синтеза соединений с эстрогенными свойствами и "регулирования" численно­сти стад травоядных животных путём снижения плодовитости. При этом эволюционный процесс шёл по пути адаптации животных к фитоэстрогенам, выработки способности эффективной их метаболизирования и быстрого выведения из организма. На клеточных культурах и экспериментальных животных (мыши и крысы) было показано, что фитоэ­строгены способны модулировать специфические гормональные ответы тканей- мишеней репродуктивных органов, а также влиять на рецепцию, продукцию и метабо­лизм эндогенных эстрогенов. В зависимости от состояния тканей-мишеней, концентра­ций эндогенных гормонов и экзогенных фитоэстрогенов, способов их введения (одно­кратно, дробно или длительно), растительные соединения с эстрогенной активностью могут выступать в роли как агонистов, так и антагонистов собственных эстрогенов орга­низма [115].

Данных о влиянии фитоэстрогенов на репродуктивную функцию человека и других приматов очень мало. Из древней Греции, Египта, стран Востока, от Гиппократа, Ави­ценны и других врачей и учёных древних и средних веков пришли сведения об исполь­зовании растений, овощей и фруктов, богатых фитоэстрогенами, в качестве контрацеп­тивных средств или, наоборот, стимуляторов фертильности. Исследования на обезьянах, в течение 6 месяцев получавших обогащённую соей еду, показали, что изофлавоны ока­зывают антиатерогенное действие посредством снижения содержания холестерина в липопротеинах низкой и очень низкой плотности и повышения - в липопротеинах высо­кой плотности, при этом фитоэстрогены не влияли на репродуктивные функции самок и самцов [192]. У женщин, потреблявших ежедневно 60 г соевого белка, что эквивалентно 45 мг изофлавоноидов, в течение 3-4 недель, отмечалось увеличение на 1-6 дней менст­руального цикла за счёт удлинения фолликулярной фазы [115].

Традиционная диета жителей азиатских стран (Китай, Япония, Тайвань, Корея) включает рис, овощи, соевые и рыбные продукты с высоким содержанием фитоэстроге­нов. Ежедневное количество поступающих изофлавонов может превышать 100 мг (20- 150 мг в день [320]) (табл. 49). Эпидемиологические исследования показывают, что у жителей данных стран значительно ниже процент онкологических патологий (рак груди, матки, простаты, толстой кишки) по сравнению с людьми, населяющими страны Запад­ной Европы. Несмотря на примерно одинаковую с жителями стран Запада частоту ла­тентных и "малых" форм рака предстательной железы, в Японии, Китае и ряде других стран Азии смертность от этого злокачественного новообразования в 80-100 раз меньше [1660]. Интересно отметить, что у иммигрантов из азиатских стран после переезда на Запад и изменения характера питания на "западный" частота гормонально-зависимых заболеваний, в том числе опухолевых процессов в предстательной железе, становится такой же, как у коренных жителей. У финнов частота рака предстательной железы ниже по сравнению с американцами, но выше, чем у японцев, что объясняется высоким со­держанием в рационе питания жителей Финляндии продуктов из цельного зерна [181]. Есть данные, что даже кратковременное пребывание фитогормонов в организме челове­ка существенно снижает риск возникновения онкологических заболеваний.

Большое число экспериментов было проведено, чтобы найти объяснение противо­опухолевой активности фитоэстрогенов. В условиях in vitro лигнан энтеролактон замед­лял рост клеток гормонозависимых новообразований в присутствии эстрадиола. Пред­полагают, что подобный эффект возникает вследствие конкуренции между эстрадиолом и энтеролактоном за место связывания на рецепторе. Видимо, фитоэстрогены мешают натуральным эстрогенам связываться с рецепторами опухолевых клеток, а сами, взаимо­действуя с рецептором, не могут активировать его в достаточной степени, чтобы вызвать опухолевый рост. Фитоэстрогены способны снижать активность ключевых ферментов, таких как тирозинкиназа, контролирующих клеточную пролиферацию [320], а также ферментов ароматазной системы, осуществляющих конверсию андростендиона в эстрон и тестостерона в 17Р-эстрадиол [832]. В опытах на крысах показано, что скармливание животным пищи, содержащей значительные количества соевых бобов или изготовлен­ных из них чипсов, богатых изофлавоноидами генистеином и даидзеином, достоверно снижает частоту возникновения экспериментального ("бензантраценового") рака молоч­ной железы, а также тормозит развитие уже возникшей опухоли [115, 241]. Такая диета, богатая генистеином и даидзеином, приводила к увеличению латентного периода разви­тия рака предстательной железы у половозрелых крыс [1222]. При содержании транс­генных мышей, носителей онкогена с-пеи, на рационе, богатом растительными волокна­ми и фитоэстрогенами, было отмечено уменьшение частоты спонтанного возникновения опухолей молочной железы [1254]. В экспериментальных исследованиях влияние фи­тоэстрогенов на развитие опухолей не ограничивалось только репродуктивными органа­ми. Так, содержание мышей на диете, включающей 30 % соевых бобов, снижало частоту развития у животных экспериментального ("нитрозаминового") рака печени [181]. На модели индуцированного 9,10-диметил-1,2-бензантраценом рака кожи у мышей была показана высокая противоопухолевая эффективность транс-ресвератрола [1429].

Все известные фитоэстрогены обладают антирадикальными и антиокислительными свойствами и зачастую действуют синергично с водорастворимыми антиоксидантами, такими как аскорбиновая кислота. Сравнительный анализ ингибирования Си2+- индуцированного окисления липопротеинов низкой плотности изофлавонами (даидзеин, генистеин) и экволом, который образуется из даидзеина под действием кишечной мик­рофлоры, выявил наиболее высокую активность эквола [735]. Несмотря на отсутствие в молекуле эквола характерных для высокой антирадикальной активности флавоноидов структурных элементов (двойная связь С2-СЗ, карбонильная группа в С4-положении и катехоловая структура в В-кольце), а также связывающих ионы металлов центров (ОН- группа в С5-положении совместно с С4-карбонильной группой или катехоловая струк­тура в В-кольце), в концентрации 0,5 мкМ он увеличивал лаг-фазу Си2+- индуцированного окисления липопротеинов на 60 %, а в присутствии 50 мкМ аскорби­новой кислоты лаг-фаза возрастала в 4,7 раза. Для объяснения высокой антиокислитель- ной активности эквола авторы проведённой работы предположили, что ингибирование окисления происходит за счёт стабилизации структуры липопротеиновой частицы, то есть эквол является структурным антиоксидантом. С позиций биологической целесооб­разности такая гипотеза вполне оправдана, ибо если для транспорта а-токоферола суще­ствуют специализированные белки, то почему бы не предположить существование спе­
цифических мест связывания для гидрофобных фитоэстрогенов на липопротеиновых частицах, осуществляющих транспорт данных соединений в крови.

Очищенные изофлавоновые фитоэстрогены (генистеин, даидзеин, биоханин А, эк- вол) in vitro синергично с витамином С подавляют окисление липопротеинов низкой плотности и защищают эндотелиальные клетки от токсического действия окисленных липопротеинов [735, 817, 1197]. Диета, обогащённая изофлавонами из сои, снижает у людей содержание в крови продуктов свободнорадикального окисления (F2- изопростанов) и повышает ex vivo резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению [1507, 1626]. Вместе с тем механизмы антиоксидантного и, возможно, анти- атерогенного действия изофлавонов в достаточной степени не изучены. Помимо прямо­го антирадикального действия, изофлавоны могут связывать ионы металлов переменной валентности, стабилизировать структуру липопротеиновых частиц и защищать апопро- теин В от окислительной модификации. В проведённом недавно исследовании было по­казано, что генистеин ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности, индуци­рованное ионами Си2+ и пероксинитритом, однако при этом генистеин не расходуется как а-токоферол или убихинон, а сохраняется в нативном виде [1197]. Для объяснения этого феномена было сделано предположение, что при окислении выделенных липопро­теинов образующийся в реакции (1) радикал генистеина быстро восстанавливается в реакции с ненасыщенными жирными кислотами (2), при этом реакция (2) превалирует над реакцией с участием перекисных радикалов (3):

молекулярные

продукты

При одновременном добавлении в среду с липопротеинами аскорбиновой кислоты и генистеина в соотношении [аскорбат]/[генистеин] = 3,3/1 наблюдался сильный синер­гичный эффект действия антиоксидантов. В этом случае реакция восстановления ради­кала генистеина аскорбатом превалирует над другими путями его дезактивации:

ЯОО# КООН

ROO*

(3)

генистеин генистеин

(У)

аскорбат • аскорбат

Одним из эффективных фитоэстрогенов является ресвератрол (транс-3,4',5-тригидрокси- сгильбен; "гезуегаЦоГ иногда переводится как "резвератрол"). В основе его рецепторного взаимо­действия с клетками лежит структурное сходство с 17Р-эстрадиолом и, в особенности, синтетиче­ским эстрогеном диэтилстильбэстролом (4,4'-дигидрокси-/?*/?я«с-а,р-диэтилстильбен) (рис. 98).

Ресвератрол присутствует во многих растениях, в том числе лекарственных, в наи­больших количествах он содержится в винограде, арахисе и сосновой хвое [1428]. Пред­полагается, что в растениях первоначально синтезируется только транс-форма, однако в продуктах растительного происхождения выявляется также цис-форма (рис. 99), которая образуется при УФ-облучении или в результате действия бактерий, в частности при производстве вина.

Ресвератрол - "классический" фитоэстроген, способный прямо взаимодействовать с клетками через эстрогеновые рецепторы [619, 872]. Хотя эффективность его связывания с рецепторами значительно ниже, чем 17р-эстрадиола (концентрация ресвератрола в 10 мкМ для 50-процентного связывания соответствует 0,1 нМ 17р-эстрадиола), в физиоло­гических концентрациях (3-10 мкМ) фитоэстроген индуцировал экспрессию эстроген- зависимых генов и стимулировал пролиферацию эстроген-зависимых опухолевых кле­ток человека T47D [619]. Поэтому для ресвератрола, содержащегося в виноградных ви­нах и вносящего большой вклад в развитие феномена "французского парадокса", вполне оправдано название "дворцовый гормон" [872]. Исследование фармакокинетики ресве­ратрола у животных (крысы) показало, что он быстро всасывается в желудочно- кишечном тракте и через 60 мин после однократного приёма (100 мг/кг веса) его уровень в крови достигает 25 нг/мл; в наибольших концентрациях ресвератрол выявляется в поч­ках [263, 265].

Впервые /ярякс-ресвератрол был выделен из виноградной лозы в 1976 году и при­надлежит к так называемым фитоалексинам (от греческого "phyton" - "растение" и "alexein" - "защищать") - соединениям, синтез которых индуцируется в ответ на стрес­совые воздействия, такие как ультрафиолетовое излучение, действие озона, температур­ные флуктуации, механические повреждения, микробные инфекции и атаки насекомых [1637]. Хотя физиологическая функция ресвератрола в растениях до сих пор в достаточ­ной степени не установлена, однако предполагается, что, будучи фитоалексином, он служит экологическим адаптогеном и защищает растения от патогенов, насекомых и травоядных животных. В значительных количествах (10-20 мкМ) ресвератрол содер­жится в винограде, преимущественно в кожуре (50-100 мкг/г), и виноградных винах (0,1-15 мг/л) [766, 1637]. Концентрация его в красных виноградных винах (1,5-15 мг/л) существенно варьирует и зависит от сорта винограда, условий его выращивания и обра­ботки [1590]. Наибольшее содержание ресвератрола выявляется в винах, изготовленных из винограда, выращенного в горных районах или районах с неустойчивым климатом (север Франции). Наряду с флавоноидами ресвератрол может участвовать в кардиопро- текторном действии красных виноградных вин [635].

В 1993 г. Эдвин Н. Фрэнкель с соавт. при изучении влияния фенольных соединений красных вин на медь-индуцированное окисление липопротеинов низкой плотности по­казали, что ресвератрол в концентрации 10 мкМ более эффективно ингибирует окисле­ние по сравнению с суммарным экстрактом фенолов вина, но менее эффективно по сравнению с эпикатехином и кверцетином [585]. Анализ наработки продуктов окисления в липопротеинах человека и свиньи показал достаточно высокую антиоксидантную ак­тивность ресвератрола (ГО50 около 50 мкМ [257, 1711]), в концентрации 1,5 мкМ он в 2 раза увеличивал лаг-фазу образования диеновых конъюгатов [591]. Наибольшую эффек­тивность ресвератрол проявлял в отношении Си-индуцированного окисления липопро­теинов низкой плотности, значительно меньшую - в отношении индуцированного иона­ми железа и 2,2'-азобис(2-амидинопропан)дигидрохлоридом. Это позволяет предполо­жить, что антиокислительная активность ресвератрола во многом определяется его спо­собностью не только ингибировать липидные радикалы, но и выступать хелатором ио­нов меди [1637]. Анализ хелаторных свойств разных изоформ ресвератрола показал, что транс-форма в 2 раза эффективнее связывает ионы меди, чем t/wc-форма, антирадикаль- ная активность обеих форм была одинаковой [591]. В отношении ионов железа ресве­ратрол хелатором не является.

Ресвератрол более чем в 3 раза эффективнее, чем кверцетин, ингибировал НАДФН- зависимое и -независимое окисление микросом печени крыс [591]. Сравнение антиокси­дантной активности ресвератрола с активностью других соединений в разных окисли­тельных системах показало, что он более эффективно (1С50 = 380 мкМ) перехватывал липидные радикалы (окисление липосом из фосфолипидов мозга), чем пропилгаллат, фенол, ионол и а-токоферол; в отношении НОС1 стильбен был менее активен по сравне­нию с пропилгаллатом, но превосходил а-токоферол и фенол; вместе с тем ресвератрол не взаимодействовал с ОН-радикалами и Н202 [1075]. In vitro ресвератрол угнетал инду­цированное радиолизом окисление липосом более эффективно, чем витамины Е или С [1457], и оказывал защитное действие при поражении изолированного сердца крыс, вы­званного ишемией/реперфузией [1259].

Исследования антиоксидантного действия ресвератрола в разных экспериментальных системах выявляют значительно более высокую эффективность т/?я//с-изоформы по сравнению с цис-формой. Концентрации 50-процентного ингибирования радикалов 2,2- дифенил- 1-пикрилгидразила и окисления микросом печени крыс для аналога ресверат­рола без сопрягающей двойной связи между фенольными кольцами были более чем в 2 раза больше аналогичных концентраций для ресвератрола [1452]. Сравнительный анализ антирадикальной активности ресвератрола (/я/?я//с-3,5,4'-тригидроксистильбен) и его аналогов /я/?я//с-4-гидроксистильбена, т/?яж;-3,5-дигидроксистильбена транс-3,5- диметокси-4'-гидроксистильбена и /я/?яис-3,5-дигидрокси-4'-метоксистильбена показал, что для ингибирования липидных, 2,2-дифенил-1-пикрилгидразильных и трихлорме- тильных перекисных радикалов (СС1302Ж) яяря-гидроксильная группа более важна, чем л*е/ня-гидроксильные [1457, 1452]. Интересно отметить, что наличие ОН-группы в 4'- положении и wpawc-конформация были необходимым условием подавления клеточной пролиферации структурными аналогами ресвератрола [1452].

В работе [543] с использованием индуцированного 2,2'-азобис(2-метилпропионами- дина) дигидрохлоридом окисления линолевой кислоты выявлена ещё одна закономер­ность: стильбены, имеющие гидроксильные заместители одновременно в положениях СЗ и С4 (3,4-дигидрокси-, 3,4,5-тригидрокси- и 3,4,4'-тригидрокси-/я/?яж>стильбен), обла­дают большей антиоксидантной активностью, чем не имеющие таких структурных осо­бенностей (в том числе и ресвератрол). Как предполагают авторы, это обусловлено большей стабильностью возникающего в результате взаимодействия с липидными пе- роксирадикалами оршо-гидроксифеноксильного радикала за счёт внутримолекулярной водородной связи: так, теоретически вычислено, что водородная связь в орто- гидроксифеноксильном радикале приблизительно на 17 кДж/моль сильнее, чем в исход­ном пирокатехине, а энергия диссоциации связи О-Н последнего на 38 кДж/моль ниже, чем у фенола, и на 37 кДж/моль - чем у резорцина (метя-дигидроксибензол) [1457, 1634]. Дополнительно повышает стабильность феноксильного радикала, а следовательно антиоксидантную активность, наличие ОН-группы в положении С4', в результате наибо­лее эффективно радикалы линолевой кислоты ингибировал 3,4,4'-тригидрокси-т/?яж> стильбен, оставив далеко позади ресвератрол и а-токоферол. Кроме того, тестируемые аналоги ресвератрола, и в особенности 3,4,4'-тригидрокси-/я/?яис-стильбен, действовали синергично с а-токоферолом, восстанавливая а-токофероксильные радикалы.

Противовоспалительный эффект ресвератрола может реализовываться посредством угнетения внутри- и внеклеточной продукции АКМ фагоцитами [912, 992, 1299], инги­бирования липоксигеназы и циклооксигеназы и снижения синтеза эйкозаноидов [766, 961], особенно тромбоксана В2 (1С50 = 7 мкМ) [1173], а также снижения экспрессии на эндотелиоцитах молекул адгезии (1САМ-1, УСАМ-1) [561]. При этом показано, что в уже в физиологически легко достижимых концентрациях (4,38 нМ) фитоалексин эффек­тивно подавляет провоспалительную активность гранулоцитов крови (генерацию гипо­хлорита, супероксид- и нитрит-аниона, хемотаксис) [358]. Концентрации 50- процентного ингибирования продукции О ~г и Н202 при стимуляции липополисахаридом или форболмиристатацетатом перитонеальных макрофагов мыши для ресвератрола ле­жат в пределах 3-30 мкМ [992]. В макрофагах ресвератрол также угнетает синтез N0* индуцибельной ИО-синтазой, активацию фактора транскрипции ГЧР-кВ и экспрессию мРНК ИО-синтазы [1529]. Ресвератрол эффективно (1С50= 15 мкМ) подавлял циклоок­сигеназу 1 типа, особенно её гидропероксидазную активность (1С50 = 3,7 мкМ), в отно­шении же индуцибельного фермента 2 типа эффект был менее выражен (1С50 = 85 мкМ) [766]. В то же время фитоэстроген в низких концентрациях (ГО50 < 3 мкМ) ингибировал индуцированный липополисахаридом или форболмиристатацетатом синтез простаглан- дина Е2 макрофагами, возможно, посредством угнетения индукции синтеза циклоокси­геназы 2 типа [992]. В концентрациях выше 10 мкМ транс-ресвератрол дозозависимо ингибировал фагоцитоз клеток Юиууеготусеэ 1асНБ перитонеальными макрофагами крыс [912]. На модели каррагинанового воспаления у крыс введение ресвератрола (3 мг/кг или 8 мг/кг, рег об) снижало развитие отёка как в острой (3-7 часов), так и в хронической фазе (24-144 часов) [1420].

В культурах гепатоцитов ресвератрол подавлял клеточную пролиферацию и синтез апопротеина В [480, 619], он также ингибировал пролиферацию эндотелиоцитов из аор­ты быка и усиливал в них синтез N0* [726]. Исследования, проведённые на эндотелио- цитах человека, показали, что добавление в культуральную среду ресвератрола в кон­центрациях 1-100 мкМ приводит к усилению экспрессии мРНК эндотелиальной N0- синтазы, содержание которой в клетках повышается после 24 часов инкубации [1590]. Антагонисты эстрогеновых рецепторов не влияли на индуцированные ресвератролом экспрессию мРНК и усиление продукции ИО-радикалов. Необходимо также отметить, что активация синтеза N0* эндотелиоцитами наблюдалось уже через 2 минуты после добавления фитоэстрогена, данный эффект исследователи связывают с ингибированием внутриклеточного образования О ~2. Выполненные на выделенных аортах крыс исследо­вания сосудорасширяющего эффекта т/?я//с-ресвератрола показали, что в концентрациях 1-10 мкМ он ингибирует НАДН- и НАДФН-оксидазную активность, но не влияет на образование супероксид-аниона ксантиноксидазой [1162]. Таким образом, усиление

ЫО*-зависимого расслабления сосудов ресвератролом может быть связано с ингибиро­ванием НАД(Ф)Н-оксидаз в эндотелиоцитах.

Ресвератрол эффективно (Ш50=16мкМ) ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов человека [264], также как и тромбин- и АДФ-индуцированную (ГО50= 160 мкМ), при этом другие фенольные антиоксиданты (катехин, эпикатехин, а- токоферол, гидрохинон и ионол) были неэффективны [1173]. Аналогично флавоноидам (кверцетин, катехин) ресвератрол надёжно защищал нейрональные клетки гиппокампа крыс от вызванной донорами N0* гибели [249]. В физиологической концентрации (0,23 мкг/кг веса тела) фитоэстроген снижал смертность животных (крысы) в эксперименталь­ной модели ишемии/реперфузии почек (40 минут ишемии, 24 часа реперфузии), при этом в почках на стадии реперфузии падала активность процессов ПОЛ (определялась по образо­ванию ТБК-реактивных продуктов) и усиливалась продукция NO-радикалов [625]. В от­ношении индуцированного ишемией/реперфузией повреждения миокарда ресвератрол проявлял столь же эффективное защитное действие, как и суммарный экстракт фенолов из красного виноградного вина [455]. Ресвератрол обладал высокой антимутагенной активно­стью и ингибировал (Ш50 = 4 мкМ) возникновение мутаций у Salmonella typhimurium (ли­ния ТМ677) при действии 7,12-диметилбензантраценом, он также предотвращал развитие канцероген-индуцированных опухолей у мышей [766, 1429].

Из культуры клеток Vins vinifera был выделен аналог ресвератрола - астрингинин (транс-

ОНАстрингининОН3,3',4',5-тетрагидроксистильбен). В разных эксперимен­тальных системах in vitro астрингинин проявлял сход­ную с ресвератролом антиоксидантную активность, однако антирадикальная активность его была больше [547]. Внутривенное введение крысам астрингинина в дозах 25 и 250 мкг/кг за 15 минут до окклюзии левой коронарной артерии предотвращало развитие аритмии миокарда и дефибрилляции желудочков после 30 ми­нут ишемии, при этом повышалась выживаемость животных [732]. В дозах 2,5, 25 и 250 мкг/кг астрингинин в 2-3 раза увеличивал концентрацию NO-радикалов в плазме на ста­дии реперфузии, а в дозах выше 0,25 мкг/кг снижал выход в кровь лактатдегидрогеназы после ишемии миокарда; кроме того, полифенол дозозависимо снижал размеры инфарк­тной области в миокарде через 4 часа после ишемии. Механизмы кардиопротекторного действия астрингинина, так же как его эстрогенная активность, в настоящее время ин­тенсивно исследуются.

Так как эстрогены снижают риск развития атеросклероза и смертность от сердечно­сосудистых заболеваний, способность ресвератрола, содержащегося в красных вино­градных винах, взаимодействовать с эстрогеновыми рецепторами позволяет объяснить специфичность "французского парадокса" в отношении сердечно-сосудистых заболева­ний. Сходство действия ресвератрола и эстрогенов позволяет предположить, что уме­ренное потребление красных вин модулирует состояние овуляторного пика у женщин, когда концентрация эстрадиола в сыворотке возрастает до 350-400 пг/мл, при чрезмер­ном потреблении вина состояние сходно с состоянием беременности (содержание эстра­диола выше 1000 пг/мл) и может сопровождаться неприятными ощущениями и тошно­той. В настоящее время фармакокинетика и пути метаболизма ресвератрола, как и мно­гих других фенольных соединений, не исследованы в достаточной степени, поэтому ска­зать, какова его роль в антиоксидантной защите отдельных органов и целого организма затруднительно.

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Фитоэстрогены:

  1. Классификация.
  2. Юрий Андреевич Андреев. Три кита здоровья СПб.:,1994. — 382 с., 1994
  3. Предисловие к 14-му официальному изданию (неофициальных, воровских было без счету)
  4. Предисловие к 11-му изданию
  5. Предисловие к 7-му изданию
  6. Глава первая ДОРОГА НА ОКЕАН
  7. Солнечный поддень жизни, или Сохранить бы последние крохи
  8. Глава вторая ДУХ ВЫСОКИЙ, ДЕЯТЕЛЬНЫЙ, ДОБРЫЙ
  9. Стрессы лужу-паяю, чиню-починяю!
  10. Глава третья ЖИВАЯ ЭНЕРГИЯ ЗЕМЛИ И НЕБА
  11. Секрет всех законов, или Жизнь в резонанс с законами мироздания
  12. Все стихии
  13. Глава четвертая КОНЦЕПЦИЯ ЧИСТОГО ОРГАНИЗМА
  14. Что такое "живье"?
  15. Вода - живая и мертвая
  16. Царь-голод
  17. Заключение К НОВЫМ ГОРИЗОНТАМ
  18. С чего начать? Что делать дальше?
  19. Путь человека и человечества
  20. Пять вставных матрешек