<<
>>

Физиологическое значение ARE

Важность белков Nrf для процессов жизнедеятельности ярко проявляется в эксперимен­тах на животных с выключенными генами (нокаутах). Гомозиготные мыши с выключенным геном nrfl погибали в начальный период (2-3 недели) внутриутробного развития в результа­те нарушения гемопоэза и развития анемии [30].

Напротив, нокаутированные по Nrf2 мыши (Nrf2^~) не проявляли существенных отклонений как в развитии, так и в репродукции по сравнению с животными дикого типа (Nrf^4) [33]. Однако было отмечено, что с возрастом гомозиготных нокаутов возникают анемия (предположительно, за счет уменьшения устой­чивости эритроцитов к окислительным повреждениям [130]), а также аутоиммунные гломе- рулонефриты [244]. В печени и фибробластах мышей с генотипом NrfT" наблюдалось зна­чительное падение активности у-глутамилцистеинсинтетазы и синтеза глутатиона [29], были снижены базальные и индуцированные фенольными соединениями или природными то- тиоцианатами активности НАД(Ф)Н:хиноноксидоредуктазы-1, микросомальной эпоксид- гидролазы и глутатион-S-трансфераз классов аир, так же как и уровни мРНК этих фермен­тов в клетках [35. 73, 149, 151, 183]. В ряде исследований у нокаутов выявлялось значитель­ное снижение только индукции ферментов (GSTP1 и НАД(Ф)Н:хиноноксидоредуктазы-1) ксенобиотиками, в то время как базальный уровень активности GSTP1 изменялся незначи­тельно [73, 95]. Вместе с тем, в гомогенатах селезенки у нокаутированных по Nrf2 мышей была выявлена низкая экспрессия генов НАД(Ф)Н:хиноноксидоредуктазы 1, гемоксигеназы- 1, глутатион-S-трансферазы А4, тиоредоксинредуктазы 1, глутаматцистеинлигазы [130]. Та­ким образом, Nrf2 не только индуцирует, но и участвует в поддержании базального уровня транскрипции некоторых из своих генов-мишеней. По-видимому, по этой причине мыши с генотипом Nrf2'v_ были более чувствительными к гепатотоксическому действию ацетамино­фена [31, 61], к индуцированным блеомицином бутилгидрокситолуолом и гипероксией по­вреждениям легких [32, 40, 42].

Фибробласты, полученные из сердца мышей с выключенным геном пг/2, были более чувствительными к токсическому действию активных форм кислорода и азота [252], а Т- лимфоциты - к индуцированному через Fas-рецепторы апоптозу [158]. Воспалительная реакция на введение каррагинана у таких животных была значительно более выражен­ной; в частности, в лёгких она сопровождалась повышенной инфильтрацией альбумина и нейтрофилов [97, 155]; в условиях длительного воздействия табачного дыма характер­ные для развития эмфиземы лёгких повреждения у нокаутов также были более выра­женными [184]. Антитела к Fas-рецепторам и фактору некроза опухолей-а вызывали более существенные повреждения гепатоцитов у мышей с генотипом Nrf^^no сравне­нию с диким типом [158]. Под действием бензо[а]пирена у мышей, нокаутированных по Nrf2, развивалось на 50 % больше опухолей желудочно-кишечного тракта, при этом ди- тиолтион олтипраз оказывал хороший антиканцерогенный эффект, в 2 раза снижая ко­личество возникающих опухолей у мышей дикого типа, но был неэффективен у нокау­тов [183, 215].

Исследования, проведённые на нокаутированных по Nrf2 животных, вы­являют важность ARE в процессах воспаления, канцерогенеза, фиброза, а также защиты от различных стрессовых воздействий [42. 97, 98. 159].

Как отмечалось выше, ARE необычайно важен для поддержания внутриклеточного окислительно-восстановительного баланса. В клетках головного мозга митохондрии яв­ляются не только эффективным потребителем кислорода, но и главным источником продукции АКМ. При относительном весе в 2 % мозг человека поглощает в среднем 20 % поступающего при дыхании кислорода. 90 % его энергетической потребности обеспечивается за счет аэробных процессов и только 10 % - за счет анаэробного глико­лиза. Защитная роль ARE-контролируемых генов в отношении цитотоксического дейст­вия Н202 была показана на клетках нейробластомы человека [136, 137], первичных куль­турах нейронов крыс [204], первичных культурах астроцитов и нейрональных клеток мышей [125, 129]. Базальный и индуцированный фенольными антиоксидантами уровни №Г2-контролируемых ферментов были выше в клетках глии (астроцитах) крыс по срав­нению с нейронами [161, 204]. Смешанные клеточные культуры (10% астроцитов и 90 % нейронов), полученные от нокаутированных по Nrf2~’_ мышей, были более чувст­вительны к токсическому действию ингибиторов комплекса I (1-метил-4-фенил-1,2,5,6- тетрагидропиридин или ротенон) и комплекса II (3-нитропропионовая кислота) дыха­тельной цепи митохондрий [26, 133].

Сегодня интерес исследователей к ARE во многом связан с универсальностью его действия. В процессе эволюции живые организмы выработали достаточно эффективные механизмы защиты от окислительных повреждений и деструктивных проявлений окис­лительного стресса. На примере ARE можно видеть, что такая защита должна быть ком­плексной и не может ограничиваться только повышением уровня антиоксидантов или удалением возникающих в процессе свободнорадикального окисления токсичных со­единений. Деструктивные эффекты окислительного стресса, как правило, не имеют сво­ей строго определённой мишени, это могут быть мембраны, нуклеиновые кислоты, фер­менты. Поэтому и защита от таких воздействий должна осуществляться на многих уров­нях и структурах, часто далеких от прямого антиоксидантного действия. В частности, при свободнорадикальном окислении образуются высокореакционные продукты, кото­рые во многом определяют цитотоксический и деструктивный эффекты развития окис­лительного стресса в организме. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков (глутати- OH-S-трансферазы, глюкуронозилтрансфераза, НАД(Ф)Н:хиноноксидоредуктаза) спо­собствуют избавлению от токсических продуктов окислительных процессов, одновре­менно синтез ферментов систем генерации НАДФН (малатоксидоредуктаза, глюкозо-6- фосфатдегидрогеназа и др.) усиливает энергетическое обеспечение этих процессов де­токсикации [37]. Поэтому исследование механизмов регуляции ARE интересно не толь­ко в плане индукции синтеза непосредственно антиоксидантов, но и других сопряжён­ных компонентов клеточной защиты, которые в определенных патофизиологических ситуациях могут иметь решающее значение. Помимо множественности индуцируемых компонентов, адаптивный ответ клеток на окислительный стресс характеризуется высо­кой степенью взаимокомпенсаторности разных компонентов антиоксидантной защиты, которая позволяет живому организму достаточно легко преодолевать генетические де­фекты отдельных антиоксидантных ферментов (каталазы, НАД(Ф)Н:хиноноксидоредук- тазы и др.), а также длительное время выдерживать недостаток поступления облигатных антиоксидантов (витаминов Е, С, флавоноидов).

Природные антиоксиданты (токоферолы, убихиноны, флавоноиды) служат для защи­ты клеточных мембран и липопротеинов сыворотки крови, которые являются главными субстратами для развития свободнорадикальных процессов ПОЛ. Работы последних лет показывают, что в ходе метаболизма природных фенольных антиоксидантов появляются низкомолекулярные соединения: у токоферолов и убихинонов обрывается "хвост", у флавоноидов раскрывается и разрывается кольцо С [3]. Это позволяет предположить, что в условиях окислительного стресса "запасённые" в липидных структурах фенольные антиоксиданты могут служить источником новых, уже водорастворимых электрофиль­ных фенольных соединений, возможно, оказывающих регуляторное защитное действие. В пользу высказанного предположения указывает тот факт, что в физиологических ус­ловиях природные токоферолы эффективно ингибируют глутатионредуктазу, отвечаю­щую за восстановление окисленного глутатиона, поэтому истощение витамина Е сопро­вождается усилением ферментативного звена антиоксидантной системы защиты. Эта регуляторная роль, возможно, реализуется посредством активации антиоксидант- респонсивного элемента.

Важной причиной, стимулирующей интерес исследователей к ARE, является острая необходимость разработки средств борьбы с онкологическими заболеваниями, которые в скором времени могут опередить по смертности сердечно-сосудистые патологии [249]. Эпидемиологические исследования выявляют обратную взаимосвязь между уровнем потребления флавоноидов и других растительных фенолов с частотой развития опреде­лённых форм рака [215]. Природные глюкозинолаты и изотиоцианаты широко представ­лены в крестоцветных овощах (в цветной и белокочанной капусте, брокколи, редисе и др.), уровень потребления которых также обратно коррелирует с частотой развития зло­качественных заболеваний [63, 151]. Многие попадающие в клетки ксенобиотики гтри- обретают канцерогенные свойства в результате окислительных модификаций, в том чис­ле с участием цитохром Р450-зависимых ферментов первой фазы биотрансформации ксенобиотиков. Детоксикация таких соединений посредством конъюгации реактивных электрофильных групп с глутатионом или глюкуроновой кислотой снижает их канцеро­генное действие [51]. Природные фенольные (эллаговая кислота, ресвератрол, кверце­тин, физетин) и SH-содержащие соединения активируют ARE и индуцируют синтез ферментов второй фазы биотрансформации ксенобиотиков [82, 151, 180, 224]. По- видимому, антиканцерогенные эффекты овощных и фруктовых диет могут быть связаны с индукцией транскрипции генов, контролируемых ARE [63, 75]. Необходимо отметить, что действие природных фенольных соединений и изотиоцианатов может реализовы­ваться не только на стадии инициации опухолевого процесса, но и на стадиях развития и прогрессии. В частности, сульфорафан ингибировал пролиферацию и индуцировал апоптоз Т-лейкемических клеток в культуре [62] и лимфобластоидных клеток человека [154], аналогичное действие показано для полифенолов (эпигаллокатехин-3-галлата и эпикатехин-3-галлата) зелёного чая [36]. Однако многие препараты и воздействия (ра­дио- и фотодинамическая терапия), применяемые в терапии опухолей, вызывают разви­тие окислительного стресса в клетках. В этом случае активация ARE, синтез ферментов детоксикации ксенобиотиков, а также усиление транспорта лекарственных препаратов из клеток способствуют сохранению жизнеспособности опухолевых клеток и являются важным элементом развития множественной лекарственной устойчивости [72].

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Физиологическое значение ARE:

  1. Харольд Стерн. Кушетка. Ее использование и значение в психотерапии.Перевод с английского Е. Замфир (Кушетка. Ее использование и значение в психотерапии) и О. Лежниной (Введение в современный психоанализ и работы Хаймана Спотница); при участии Т. Рудаковой. Научная редакция проф. М. Решетникова.2002, 2002
  2. КРИТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ F
  3. Физиологическая анемия младенцев
  4. АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
  5. Значение лихорадки
  6. Микровзрывы и физиологическая радиоактивность
  7. КРИТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ t
  8. РЕФЕРАТ. Анатомо-физиологические особенности ЖКТ ребенка0000, 0000
  9. Физиологические потери и особенности обмена железа
  10. Значение желчи
  11. Значение йоги
  12. Анатомо-физиологические особенности мышечной системы
  13. РЕФЕРАТ. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ЗДОРОВЬЯ2018, 2018
  14. ЗНАЧЕНИЕ ДОЗЫ АЛЛЕРГЕНА