<<
>>

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ CYP450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ ОКИСЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ

Гены изоферментов CYP450, катализирующие лекарственные вещества и другие ксенобиотики находятся в разных хромосомах и разных локусах (табл. 10.3).

Ген CYP1A1 имеет ряд мутаций (табл. 10.4).

Наиболее важной мутацией CYP1A1 являются аллели CYP1A1*2B и CYP1A1*2C, синтезированные в результате замен в нуклеотидной последовательности и как результат в аминокислотной последовательности (Ile462Val).

Индуцируется фермент ПАУ. Субстратами, наряду с ксенобиотиками, являются теофиллин, имипрамин, клозапин, фенацетин. В качестве


Распространенность «медленных» и «быстрых» метаболизаторов в различных популяциях [80]

Фермент

метаболизма

Фенотип Популяция (этническая группа) Частота,

%

CYP2D6 «Медленные»

метаболизаторы

Белое население США 6%
Афроамериканцы 2%
Коренное население Северной Америки 1—4 %
Арабы 1%
Китайцы 0,7—1 %
Европейцы 5—10 %
Словаки 4 %
Японцы 0%
Ганийцы 0—7,1 %
Нигерийцы 0—8,1 %
Египтяне 1,4 %
Гренландцы 3,2 %
Жители Гонконга 20%
«Быстрые»

метаболизаторы

Европейцы 20%
Испанцы 7 %
Скандинавы 1,5%
CYP2C9 «Медленные»

метаболизаторы

Белое население США 0,06 %
Афроамериканцы 0,05 %
Китайцы 0,026 %
Европейцы 1—3%
CYP2C19 «Медленные»

метаболизаторы

Белое население США 4 %
Коренное население Северной Америки 23%
Европейцы 2—5 %
Азиатское население 15—20%
DPD «Медленные»

метаболизаторы

Японцы 0,01 %

rowspan=2 bgcolor=white>ТРМТ
Фермент

метаболизма

Фенотип Популяция (этническая группа) Частота,

%

NAT «Медленные»

метаболизаторы

Белое население США 60%
Коренное население Северной Америки 20%
Европейцы 50—58,6 %
Монголоиды 10—15 %
Эскимосы 10—5 %
Японцы 12%
Китайцы 22%
Индусы 59%
Московская популяция 46%
Египтяне 90%
«Медленные»

Метаболизаторы

Афроамериканцы 4,6 %
Европейцы 3,7 %
Таблица 10.3


Локализация генов изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов

Изофермент Хромосома Локус
1А1 15 15q22—q24
1А2 15 15q22—qter
2А6 19 19q 13.2
2В6 19 19q 13.2
2С9 10 10q24.1—24.3
2С19 10 10q24.1—24.3
2D6 22 22q 13.1
2Е1 10 10q24.3—qter
ЗА4 7 7q22.1


Аллель Белок Изменения в ДНК Второе

название

Изменение

аминокислот-

ной

последова

тельности

Активность

цитохрома

in

vitro

in

vivo

CYP1AP1A CYP1A1.1 Нет Дикий

тип

Норма Норма
CYP1AI*1B CYP1A1.1 3219С-Т Норма Норма
CYP1A1*1C CYP1A1.1 3229G—А Норма Норма
CYP1A1*2A CYP1A1.1 3801 Т—С ml Норма Норма
CYP1А1*2В CYP1A1.2 2455А—►G; 3801Т-С Ile462Val Высокая

индуци-

бельность

CYP1A1*2C CYP1A1.2 2455А—>-G m2 Ile462Val Высокая

индуци-

бельность

CYP1A1*3 CYP1A1.1 3205Т-С m3 Норма Норма
CYP1A14 CYP1A1.4 2453С—►А m4

маркерного субстрата для фенотипирования CYP1A1 используется кофеин.

Другой представитель этого класса — CYP1A2 состоит из 515 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 58 кД. Его ген также имеет ряд мутаций (табл. 10.5).

Однако распространенных мутаций гена CYP1A1, ведущих к значительным изменениям метаболизма лекарственных препаратов, пока не обнаружено. Тем не менее в некоторых случаях отмечалось [450] тримодальное распределение активности CYP1A2 при использовании в качестве субстрата кофеина.

CYP2A6 представляет собой белок, состоящий из 494 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 56 кД. Фермент имеет ряд мутаций (табл. 10.6).

Аллель Белок Изменения в ДНК Второе

название

Изменение

аминокис-

лотной

последова

тельности

Активность

цитохрома

in vitro in

vivo

CYP1A2*1A CYP1A2.1 Нет Дикий

тип

Норма Норма
CYP1А2* 1В CYP1A2.1 5381Т—‘С Норма Норма
CYP1A2MC CYP1A2.1 3858G-A Снижение
CYP1A2*1D CYP1A2.1 2464

делеция, Т

Норма Норма
CYP1A24E CYP1A2.1 740T-G Норма Норма
CYP1A2*1F CYP1A2.1 164С-А Повышение

индуцибель-

ности

CYP1 А2*2 CYP1A2.1 63С—G Trp21Lys р р

Особый интерес представляют аллели CYP2A6*4A, CYP2A6*4B, CYP2A6*4C и CYP2A6*4D, относящиеся к так называемым нулевым аллелям. Образуются они в результате точечных мутаций — делеции (выпадение одного основания). Делеции могут возникать в результате гидролитического отщепления пуринового основания (при повышении температуры или понижении pH), в результате обработки веществами, вызывающими ковалентные «сшивки» между комплементарными цепями ДНК, а также под воздействием алкилирующих агентов. При этом образуются основания, неспособные к комплементарному спариванию. Такие гены относятся к дефектным и они, как правило, не кодируют полной полипептидной цепочки фермента. Поэтому такие белки, во многих случаях, невозможно зарегистрировать.

bgcolor=white>—
Аллель Белок Изменения в ДНК Второе

название

Изменение

аминокис-

лотной

последова

тельности

Активность

цитохрома

in

vitro

in

vivo

CYP2A6*1 А CYP2A6.1 Нет Норма Норма
CYP2A6*1B CYP2A6.1 Конверсия в З'-конец региона
CYP2A6*2 CYP2A6.2 479Т—►А vl Leul60His Нет

активности

Нет

активности

CYP2A6*3 CYP2A6.3 CYP2A6/CY

Р2А7

гибрид

v2 ? ?
CYP2A64A CYP2A6

деления

гена

CYP2A6

del

Отсутствие

белка

Нет

активности

CYP2A64B CYP2A6

деления

гена

D-тип Отсутствие

белка

Нет

активности

CYP2A6*4C CYP2A6

деления

гена

Е-тип Отсутствие

белка

Нет

активности

CYP2A6*4D CYP2A6

деления

гена

Отсутствие

белка

Нет

активности

CYP2A6*5 CYP2A6.5 1436G—Т Gly479Val Нет

активности

Нет

активности


У носителей нулевых аллелей гораздо реже возникает рак легких, кроме того, они почти в 2 раза реже становятся злостными курильщиками [80]. Причем это относится не только к гомозиготам, но и к гетерозиготам по нулевым аллелям.

Снижение риска возникновения рака легких, скорее всего, связано с угнетением процесса биоактивации нитрозаминов табачного дыма у носителей нулевых аллелей.

В случае CYP2A6*2 образуется неактивный белок. Имеются сведения [450] о распространении этой мутации: среди финнов гомозиготы — 15 %, гетерозиготы — 0 %; среди афроамериканцев гомозиготы — 0 %, гетерозиготы — 2,5 %; среди японского населения гомозиготы — 20 %, гетерозиготы — 28 %; среди населения Тайваня гомозиготы — 11 %, гетерозиготы — 6 %. Показано также [451], что CYP2A6*2 не катализирует реакцию гидроксилирования кумарина, что приводит к серьезным геморрагическим последствиям у пациентов, применяющих кумарин в стандартных дозах.

Цитохром 2С9 представляет собой белок, состоящий из 490 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 55 кД.

При применении лекарственных средств — субстратов CYP2C9 у части пациентов снижен клиренс (медленные мета- болизаторы) и, соответственно, у них чаще наблюдались побочные эффекты. При применении толбутамида и глипизида чаще наблюдалась гипогликемия, а при использовании S-вар- фарина геморрагические осложнения.

Методы генотипирования показали, что медленные метабо- лизаторы являются носителями мутантных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Они представляют собой замену в аминокислотной последовательности соответственно в 144 положении аргинина на цистеин и в 359 — изолейцина на лейцин. При этом активность CYP2C9*2 на 5 % ниже, a CYP2C9*3 на 12 % ниже CYP2C9.

Следует отметить, что цистеинсодержащий фермент имеет значительно меньшее сродство к S-варфарину и его окисления субстрата ниже, чем у аргининсодержащего. Однако эти показатели практически не отличались в случае использования фе- нитоина и флубипрофена в качестве субстратов. CYP2C9*3 аллель, содержащая изолейцин (359) в пять раз активнее, чем лейцинсодержащий, в случае фенитоина и толбутамида [452].

Сравнивая особенности каталитического действия аллелей CYP2C9 заметно, что для CYP2C9*2 полиморфизм является субстрат-зависимым. В то же время для аллели CYP2C9*3 наблюдается различное стереохимическое действие.

Распространенность медленных метаболизаторов по CYP2C9 следующая: США — 0,06 %, афроамериканцы — 0,005 %, Китай — 0,029 %, европейское население — 1—3 %.

Цитохром 2С19 представляет собой белок, состоящий из 490 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 55 кД. Идентифицированные на сегодняшний день аллели CYP2C19, представлены в таблице 10.7.

Кроме CYP2C19*1A и CYP2C19*1B, все остальные аллели не обладают ферментативной активностью, а их носители относятся к медленным метаболизаторам. Их распространенность среди европейского населения составляет 3 %, а среди азиатского — 20 % [453]. В целом же на долю медленных метаболизаторов европейского и японского происхождения основная часть (80 %) приходится на аллели CYP2C19*2, а остальная — на CYP2C19*3.

Наиболее изучены фармакогенетические механизмы окисления лекарств на примере CYP2D6. Полиморфизм этого гена впервые был обнаружен в 1977 г. в Англии [454]. При использовании дебризонина у больных гипертонической болезнью было отмечено, что обычные дозировки препарата иногда вызывают развитие нежелательных побочных эффектов или были вообще неэффективными. В последующем выявили существование быстрых и медленных метаболизаторов. Медленные ме- таболизаторы встречаются с частотой от 5 до 10 % среди населения Европы, а среди арабского населения с частотой 1—2 %. Ген CYP2D локализуется в хромосоме 22 (q 13.1) и включает в себя два псевдогена (CYP2D7 и CYP2D8) и полиморфный CYP2D6. Активность CYP2D варьирует от полного отсутствия до сверхбыстрого метаболизма, что зависит от комбинации по крайней мере 30 различных аллелей. Около 6 % популяции белых людей несет две нулевые аллели в локусе CYP2D6.

bgcolor=white>CYP2C19.5A
Аллель Белок Изменения в ДНК Второе

название

Изменение

аминокис-

лотной

последова

тельности

Активность

цитохрома

in

vitro

in

vivo

СУР2С19*1А CYP2C19.1A Нет wtl Норма Норма
CYP2C19*1B CYP2C19.1B 99С-Т; 991 A—»G wt2 ІІеЗЗІ Val норма
CYP2C19*2A 99С-Т; 681G-A; 990С-Т; 991 A—►G ml;

mlA

Нарушение

сплайсинга

Нет

актив

ности

CYP2C19*2B 99С^Т;

276G-C;

681G-A;

990С-Т;

991A-G

МІВ Нарушение

сплайсинга

Нет

актив

ности

CYP2C19*3 636G-A; 991A-G; 1251 А^С m2 Формиро

вание

стоп-

кодона

Нет

актив

ности

CYP2C19*4 1 A—►G; 99С-Т; 991 A—G m3 Дефект

инициаль

ного

кодона

Нет

актив

ности

CYP2C19*5A 1297С—>Т гп4 Arg433Trp Нет

актив

ности

Нет

актив

ности

CYP2C19*5B CYP2C19.5B 99С-Т; 991 A—G; 1297С—*Т ІІеЗЗІ Val; Arg433Trp Нет

актив

ности

Нет

актив

ности

CYP2C19*6 CYP2C19.6 99С-Т; 395G-A; 991А—►G m5 ІІеЗЗІ Val Нет

актив

ности

Нет

актив

ности

CYP2C19*7 ? Нарушение

сплайсинга

Нет

актив

ности

CYP2C19*8 CYP2C19.8 358Т-С Trpl20Arg Нет

актив

ности

Сниже

ние

актив

ности



В Великобритании 3,6 млн. людей не экспрессирует этот фермент (медленные метаболизаторы и, как следствие у них нарушен метаболизм широкого круга лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP2D6 (таблица 10.8). Дефектные аллели могут возникнуть в результате делеции гена, появления точечных мутаций, сдвига рамок считывания. С нуль-генотипом CYP2D6 связаны различные фенотипические последствия, такие как редкие летальные аномальные реакции на лекарства, например, при назначении в случаях стенокардии перфексили- на; отсутствие терапевтического эффекта в результате сверхбыстрого метаболизма или вследствие отсутствия активации предшественника (пролекарства).

Среди дефектных аллелей наиболее распространенными у европейцев являются CYP2D6*4 (0,1—0,2%), CYP2D6*3 (0,07—0,14 %), CYPD6*5 (0,01—0,08 %), CYP2D6*6 (0,013—0,018 %). Кроме полностью дефектных аллелей, есть такие, которые вызывают незначительное снижение или изменение лекарственного метаболизма. Например, аллель CYP2D6*10 часто встречается среди китайского населения. Он кодирует синтез фермента со сниженной функциональной активностью. Аналогично аллель CYP2D6*17 распространен среди представителей африканской расы [455].

В дополнение к обозначенным нулевым аллелям CYP2D6 существуют несколько аллелей с заменой одной аминокислоты. Некоторые из них также ассоциируются с измененным фенотипом. Однако, для многих аллелей не установлено четко фенотипа, что затрудняет определить чувствительную группу людей и полезность выявления этих аллелей в прогнозировании ответа на соответствующую терапию.

Наблюдения за некоторыми индивидуумами — «сверхбыст рыми» метаболизаторами, которые являются нечувствительны ми или дают слабый ответ на терапию лекарственными препара тами-субстратами CYP2D6, показали выраженный полиморфизм данного гена. Причиной этого оказалась амплификация гена CYP2D6. У некоторых индивидуумов наследуется от 2, 3 до 13

Аллель Изменение в ДНК Второе

название

Изменение

аминокислотной

последовательности

CYP2D6* 1 CYP2D62*N (N = 2, 3, 4, 5, 13) Нет

1749G->C 2938С—Т 4268G—>-С

Дикий тип Arg296Cys

Ser486Thr

CYP2D6*3 Делеция 2637А CYP2D6A Сдвиг рамки
CYP2D6*4 1934G—>А 188С—>-Т 4268G-C CYP2D6B Сплайсинг
CYP2D6*5

CYP2D6*6

CYP2D6*7

CYP2D6*8

Делеция CYP2D6 2064G—>-С

3023А-С 1749G-C 1846G-T 2938С—Т 4268G-C

CYP2D6D

CYP2D6T

CYP2D6E

CYP2D6G

Делеция Сдвиг рамки His324Pro Остановка кодона
CYP2D6*11 971G—>С 1749G—С 2938С->Т 4268G-C CYP2D6F Сплайсинг
CYP2D6*12 212G—>-А 1749G—>С 2938С—>-Т 4268G—С Gly42Arg

Arg296Cys

Ser486Thr

CYP2D6*13 CYP2D7P/CYP2D6 (гибрид) экзон 1 CYP2D7 экзоны 2—9 CYP2D7 Сдвиг рамки


Аллель Изменение в ДНК Второе

название

Изменение

аминокислотной

последовательности

CYP2D6*14 188C—>-Т 1846G—>-А 4286G—*G Pro34Ser

Giyl69Arg

Arg296Cys

Ser486Thr

CYP2D6*15 236Т-вставка Сдвиг рамки
CYP2D6*16 CYP2D7P/CYP2D6

(гибрид)

экзоны 1—7CYP2D7P экзоны 8—9 CYP2D6

CYP2D2 Сдвиг рамки
CYP2D6*18 9-вр вставка в экзон 9 Вставка
CYP2D6*19 2627А-26307-делеция Сдвиг рамки
CYP2D6*2 1749G-C 2938С—>-Т 4268G—>-С CYP2D6L Arg296Cys

Ser486Thr

CYP2D6*9 CYP2D6C Lys281 делеция
CYP2D6*10 188С-Т 1749G—>-С 4268G-C CYP2D6J Pro34Ser

Ser486Thr

CYP2D6*17 1111С-Т 1726G-C 2938С-»Т 4268G—>С CYP2D6Z Thrl07Ile

Arg296Ser

Ser486Thr


тандемно расположенных копий CYP2D6. Для таких людей требуется значительное увеличение доз препаратов, метаболизиру- емых CYP2D6, чтобы достичь заметного терапевтического эффекта [456].

Мультикопии CYP2D6 наиболее часто встречаются среди жителей Эфиопии и Саудовской Аравии. Около 30 % населения этих стран сверхбыстрые метаболизаторы. Наличие мультикопий функционально активного гена CYP2D6 приводит к тому, что у их носителей метаболизм определенных лекарств происходит более интенсивно. Вследствие этого уровень препарата в циркулирующей крови не достигает терапевтических концентраций при обычных дозировках. Впервые такое явление было описано у больного, которому трехкратно увеличили дозу нортриптилина для достижения терапевтического уровня препарата в плазме. Оказалось, что он является носителем трех активных генов CYP2D6.

Из-за замедления активации пролекарств цитохромом CYP2D6 у медленных метаболизаторов наблюдается их неэффективное использование, в частности, снижается анальгези- рующее действие трамадола. Известно также, что при приеме кодеина, который также является субстратом для CYP2D6, преобразующего его в морфин, у быстрых метаболизаторов наблюдается развитие характерного побочного эффекта морфина — абдоминальные боли. У медленных метаболизаторов не обнаруживается морфин в плазме крови и не наблюдается анальгезирующий эффект кодеина. Предполагается, что замедление метаболизма, контролируемого CYP2D6, может быть одним из защитных факторов в развитии опиоидной зависимости.

«Медленные» метаболизаторы по цитохрому 2D6 для предотвращения побочных эффектов и интоксикации требуют назначения препаратов-субстратов цитохрома 2D6 в меньших дозах. В качестве примера может служить метаболизм трициклического антидепрессанта имипрамина у «медленных» метаболизаторов по цитохрому 2D6. Имипрамин сначала подвергается N-деметилированию за счет изофермента цитохрома Р450 2С19 до активных метаболитов дезипрамина и нортриптилина. Дезипрамин и нортриптилин, в свою очередь, метаболизируют- ся путем 4-гидроксилирования до неактивных метаболитов с помощью изофермента цитохрома P4502D6. Было показано, что у «медленных» метаболизаторов по изоферменту 2D6 почти всегда отмечаются такие выраженные побочные эффекты как: гипотензия, седативный эффект, тремор, кардиотоксичность, что связано с наличием высоких концентраций имипра- мина, дезипрамина и нортриптилина у этих пациентов [80].

У «медленных» метаболизаторов по цитохрому 2D6 менее выражен анальгетический эффект кодеина. Этот феномен объяснется снижением О-деметилирования кодеина, при котором образуется морфин. Кроме того, имеются данные о том, что у «медленных» метаболизаторов по цитохрому 2D6 чаще развиваются некоторые злокачественные новообразования: рак мочевого пузыря, желудка, глотки, легких (в особенности у курильщиков), первичный рак печени [456]. Предполагают, что причиной более частого возникновения рака легкого у курящих «медленных» метаболизаторов по цитохрому 2D6, является их неспособность метаболизировать никотин (коти- нин). Кроме «медленных» метаболизаторов по цитохрому 2D6, существуют и «быстрые» метаболизаторы, распространенность которых в Европе составляет около 3,5 %. Среди европейского населения около 7 % «быстрых» метаболизаторов являются носителями мутантных аллелей CYP2D6*2A, CYP2D6*35X2. Эти мутации наследуются по аутосомному рецессивному типу. У «быстрых» метаболизаторов по цитохрому 2D6 при применении препаратов-субстратов цитохрома 2D6 отмечается снижение их терапевтической эффективности, по этому быстрым метаболизаторам требуется назначение препарата в больших дозах [457].

Цитохром 2Е1 представляет собой белок, состоящий из 493 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 56 кД. Обнаружен ген CYP2E1 в десятой хромосоме, локусе 10q24.3 qter.

Ген CYP2E1 имеет ряд мутаций (табл. 10.9). Однако распро страненных мутаций гена, ведущих к изменению активности ферментов нет. Совместно с CYP1A2 этот цитохром катализи рует важную реакцию превращения ацетаминофена в N-аце тилбензохинонимин, обладающий мощным гепатотоксичпым

Аллель Белок Изменения в ДНК Второе

название

Изменение

аминокис-

лотной

последова

тельности

Активность

цитохрома

in

vitro

in

vivo

CYP2E1*1A CYP2E1.1 Нет Норма Норма
CYP2E1* 1В CYP2E1.1 9893C-G TaqI-
CYP2E1* 1C CYP2E1.1 6

повторений в 5'-конце региона

CYP2E1*1D CYP2E1.1 8

повторений в 5'-конце региона

Dral+ + XbaI Повышение индуцибель- ности под действием этанола
CYP2E1*2 CYP2E1.2 1132G-A Arg76His Нет

актив

ности

CYP2E1*3 CYP2E1.3 10023G—А Val389Ile Норма
CYP2E14 CYP2E1.4 4768G-A Val 139Ile Норма
CYP2E1*5A CYP2E1.1 1293G-C; 1053С-Т 7632Т—►А Pstl+

-fRsal-

Dral

CYP2E1*5В CYP2E1.1 1293G-C

1053С-Т

Pstl+

-fRsal-

CYP2E1*6 CYP2E1.1 7632Т-А Dral-
CYP2E1*7A CYP2E1.1 261Т-А
CYP2E1*7B CYP2E1.1 71G-T 261Т—►А
CYP2E1*7C CYP2E1.1 261? А 280G-A


действием. Мыши, не имеющие гена Сур2е1, внешне кажутся нормальными, но очень устойчивы к токсическому действию ацетамидофена [458]. Этот факт свидетельствует о биоактива- ционных свойствах этого цитохрома.

Цитохром ЗА4 состоит из 502 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 57 кД. Среди всех CYP450 он наиболее широко представлен в клетках млекопитающих (раздел 8.1.1.1.2). Уровень активности ферментов имеет видовые особенности, однако он не имеет генетического полиморфизма. Удивительным фактом [459] является то, что CYP3A5, использующий практически те же субстраты, что и CYP3A4 имеет мутации, экспрессирующиеся в кишечнике и фетальной печени.

Отметим также, что для CYP3A4, собственно как и для других представителей этого класса, описан важный регуляторный путь контроля экспрессии этих генов в печени и пищеварительном тракте.

Существует много факторов, не относящихся к генетически детерминированной индивидуальной чувствительности к фармакотерапии. Так, например, изменчивость терапевтического эффекта на антибиотики, противопаразитарную и противовирусную терапию связано с генетическими изменениями в организме-мишени. Возникающие в организме соматические мутации могут быть причиной лекарственной устойчивости при химиотерапии злокачественных новообразований. Тем не менее исследования в этом направлении показали, что фармакогенетический полиморфизм может быть важным фактором, определяющим исход противомикробной и противоопухолевой терапии.

Фармакологическая эффективность терапии зависит от получения требуемой концентрации препарата в заданном участке-мишени в течение достаточного для получения необходимого эффекта времени без возникновения побочных действий. Механизмы взаимодействия лекарства с мишенью на поверхности и внутри клетки также являются критическими детерминантами эффективности лекарства.

У человека есть гены, отвечающие за защиту организма от внешних химических факторов. Они же определяют чувствительность или резистентность к фармакотерапии. Большинство этих генов полиморфны. Выдвигаются различные гипотезы, объясняющие столь выраженный полиморфизм. Ряд ученых считает, что эти гены не имеют значения для выживания вида, являясь, по-видимому, рудиментом, который исчезает в процессе эволюции вида. Другие ученые придерживаются мнения о том, что полиморфизм — отражение гетерогенности факторов внешней среды и следствия давления на отдельные гены в процессе эволюции, чтобы организмы могли справиться с определенными провоцирующими факторами среды. То есть, они считают наоборот — полиморфизм является средством выживания вида. Однако эта рабочая гипотеза не может объяснить превалирование нулевых (полностью негативных) аллелей у некоторых полиморфных генов. Требуется рациональное объяснение селективного преимущества, вызванного присутствием нуль-аллелей.

Разнообразные химические вещества, поступающие в организм с пищей, воздухом и водой, стимулировали развитие ферментных систем детоксикации в процессе эволюции. Биологическая необходимость их развития заключалась в совершенствовании резистентности и адаптации к колебаниям факторов внешней среды, что способствовало увеличению продолжительности жизни, защите от тератогенных, канцерогенных влияний и индуцированных ксенобиотиками болезней.

Оптимальность жизнедеятельности каждого организма, как известно, определяется сочетанием его генотипа и окружающей среды. Они и обусловливают определенные уровни активности ферментных систем детоксикации. Значительное ухудшение экологической ситуации ведет к нарушению сбалансированной системы «генотип—среда» и способствует развитию болезней даже у гетерозиготных носителей мутантных аллелей, особенно при мультифакторных наследственных болезнях.

Такие же закономерности влияют и на результативность фармакотерапии частного варианта взаимодействия организма и лекарственных средств.

10.1.2.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ CYP450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ ОКИСЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ:

  1. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ CYP450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ ЭНДОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  2. ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗОФОРМ ЦИТОХРОМА Р450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВ
  3. ФЕРМЕНТЫ, КАТАЛИЗИРУЮЩИЕ РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ ЛЕКАРСТВ С АМИНОКИСЛОТАМИ И ПЕПТИДАМИ
  4. ОКИСЛЕНИЕ
  5. 3. Разнообразие
  6. МОДИФИКАЦИЯ МОЛЕКУЛЫ CYP450 КСЕНОБИОТИКАМИ
  7. МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ CYP450
  8. ФЕРМЕНТЫ, КАТАЛИЗИРУЮЩИЕ СООКИСЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  9. Нарушения митохондриального р-окисления жирных кислот Среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы недостаточность
  10. Разнообразие видов и ограниченное количество химических субстанций в живом организме
  11. Генетическая детерминированность основных психофизиологических характеристик
  12. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
  13. ill. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
  14. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И ТКАНЕВАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ UGT
  15. Молекулярные и генетические характеристики
  16. НЕСКОЛЬКО СЛОВ О ГЕНЕТИЧЕСКИХ РАЗЛИЧИЯХ
  17. Генетическая детерминированность основных двигательных качеств
  18. Баранов В.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил., 2009