<<
>>

ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗОФОРМ ЦИТОХРОМА Р450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВ

Среди многообразия CYP (табл. 8.2, 8.3) основной вклад в общее метаболическое окисление этими ферментами лекарственных средств вносят: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (табл. 8.4).

Таблица 8.4

Содержание изоферментов Р450 в печени человека и их вклад в окисление лекарственных препаратов |139|

Изофермент Содержание в печени, % Вклад в окисление лекарств, %
CYP1A2 13 8,2
CYP2A6 4 2,5
CYP2B6 < 1 3,4
CYP2C9 18 15,6
CYP2C19 1 8,3
CYP2D6 2,5 18,8
CYP2E1 7 4,1
CYP3A4 28 34,1

Цитохром 1А2 локализуется, в основном, в печени.

Однако он отсутствует в микросомах печени новорожденных и экспрессируется к 1—3 месяцам жизни. Уже к первому году жизни его количество составляет половину взрослого. В отличие от CYP1A1 эта изоформа окисляет не только ПАУ, но и значительное количество лекарственных средств (табл. 8.5).

Большинство препаратов, представленных в таблице 8.5, являются субстратами и других изоформ CYP. В качестве маркерных субстратов для фенотипирования CYP1A2 используются фенацетин, антипирин и кофеин. Фенацетин в процессе

Субстраты, индукторы и ингибиторы цитохрома 1А2 [80]

Таблица 8.5

Субстраты

Амитриптилин Имипрамин Оланзапин Такрин
Ацетаминофен Клозапин Ондансетрон Тамоксифен
Верапамил Кломипрамин Пропафенон Теофиллин
Галоперидол Кофеин Пропранолол Фенацетин
Дезипрамин Мексилетин Ретиноиды Флувоксамин
Диазепам Метадон Рилузол Циклобензаприн
Зилеутон Миртазапин Ритонавир Экстрадиол
Золмитриптан Напроксен Ропирвакаин R-варфарин

Индукторы
Инсулин Никотин Примидон Фенитоин
Метилхолантрен Омепразол Ритонавир Фенобарбитал
Нафциклин ПАУ Рифампин

Ингибиторы bgcolor=white>Эноксацин
Анастрозол Метоксален Тиклопидин Циметидин
Дилтиазем Мибефрадил Флувоксамин Ципрофлоксацин
Интерферон Норфлоксацин Фторхинолоны
Кларитромицин Ритонавир Фурациллин Эритромицин
Мексилетин Такрин

гидроксилирования превращается в деметилфенацетин, антипирин в 4-оксиантипирин и кофеин в параксантин.

Еще одна особенность CYP1A2 заключается в том, что он катализирует процессы окисления ароматических аминов и ариламидов-реакций характерных только для этой изоформы фермента [147].

Оценка клиренса кофеина является важным диагностическим тестом определения функционального состояния печени при ее выраженном поражении. В силу того, что главным мета- болизирующим ферментом кофеина является CYP1A2, по сути в этом тесте определяется активность этого фермента.

Как и другие цитохромы семейства 1 CYP1A2 индуцируется ПАУ, а также некоторыми лекарственными препаратами (табл. 8.5) и пищевыми продуктами (брюссельская капуста, сильно прожаренное мясо). Совместное применение субстратов CYP1A2 с его индукторами приводит к увеличению скорости окисления первых, следствием чего является снижение их терапевтической эффективности. Совместное применение субстратов CYP1A2 с его ингибиторами (табл. 8.5) угнетает метаболизм субстратов, следствием этого процесса может быть возникновение побочных эффектов. Например, не рекомендуется применять вместе ципрофлоксацин (ингибитор) и теофил- лин (субстрат), так как при этом концентрация теофиллина в крови повышается в 4—5 раз, что приводит к резкому усилению кардиотоксичности [80].

Общим свойством цитохромов подсемейства 2А, среди которых CYP2A6 играет наиболее важную роль в метаболизме лекарств, является их способность индуцироваться фенобарбиталом. Цитохром 2А6 экспрессируется, в основном, в печени. Не обнаружено существенных различий в его активностях в печени новорожденных, фетальной печени и печени взрослых. Окисляет фермент небольшое число лекарственных средств: кумарин, циклофосфамид, превращение никотина в котинин [148]. Наряду с цитохромами 1А1, 1А2, 2D6 и 2Е1 CYP2A6 принимает участие в биоактивации компонентов табачного дыма (нитрозаминов), вызывающих рак легких. Вместе с цитохромами 1А1, 1А2, ЗА4 и 2В6 CYP2A6 катализирует процессы биоактивации афлотоксина В.

Практически существует только один ингибитор CYP2A6 — ритонавир.

Цитохром 2В6 также находится, в основном, в печени. Это была первая изоформа гемопротеина, изолированного из организма млекопитающих. Он участвует в метаболизме небольшого числа лекарственных средств (циклофосфамид, тамоксифен). Маркерным субстратом для фермента является S-метени- тоин, который в организме подвергается деметилированию с образованием продукта реакции — деметилмефенитоина. Цитохром 2В6 принимает участие в метаболизме стероидов (тестостерона). В основном же, он катализирует реакции окисления ксенобиотиков (бензпирен, фенантрен, метоксифлуран, б-аминохризен).

Типичными индукторами CYP2B6 являются фенобарбитал и другие барбитураты [149], а ингибитором — орфенандрин [80].

Подсемейство цитохромов 2С составляет более 18 % всех CYPb печени. Оно также называется мефенитоин-4-гидрокси- лазой, так как мефенитоин является маркерным субстратом этого подсемейства ферментов.

Цитохром 2С9 отсутствует в фетальной печени и начинает определяться только через месяц после рождения и его активность не меняется на протяжении всей жизни. Он катализирует реакции окисления многих лекарственных препаратов, в том числе и нестероидных противовоспалительных средств (табл. 8.6).

Таблица 8.6

Субстраты и ингибиторы CYP2C9 [80, 150]

Субстраты

Гексобарбитал Зафирлукаст Мефенамовая

кислота

Толбутамид
Глимепирид Ибупрофен S-Варфарин Торсемид
Дапсон Индометацин Омепразол Фенитоин
Диклофенак Карведилол Ритонавир
Дронабинол Лозартан Сульфаметоксазол

Ингибиторы
Амиодарон Кетопрофен Сульфинпиразон Флубипрофен
Анастразол Котримоксазол Сульфонамид Флувастатин
Диклофенак Метронидазол Троглитазон Флувоксамин
Дисульфирам Ритонавир Фенилбутазон Флуконозол
Зафирлукаст Сульфафеназол Циметидин

Индуктором CYP2C9 является рифампицин [151], а специфическим ингибитором — сульфафеназол, ингибирующий окисление субстратов в очень низких концентрациях [150].

Совместное применение лекарств-субстратов CYP2C9 и его ингибиторов приводит к усилению или возникновению побочных эффектов. Так одновременное использование варфарина и сульфаниламидных препаратов приводит к увеличению антикоагулянтного действия.

Цитохром 2С19 катализирует процессы окисления различных по строению и терапевтическому действию лекарственных средств (диазепам, гексобарбитал, имипрамин, мефенотоин, омепразол, пропранолол, ритонавир). Этот фермент принимает участие также в метаболических превращениях противомалярийных препаратов, в частности, прогуанила. Он был предложен [152] в качестве маркерного субстрата CYP2C19, вместо мефитоинового теста. В некоторых случаях для фенотипирова- ния используют и омепразол. Индукторами фермента являются барбитураты и рифампицин, а ингибиторами — омепразол, ритонавир, толбутамид, троглитазон, фелбамат.

Среди минорных ферментов подсемейства цитохромов 2С, вносящих некоторый вклад в окисление лекарств следует отметить CYP2C8. Метаболизирует фермент диазепам, диклофенак, мефобарбитал, толбутамид. Индуцируют фермент фенобарбитал и примидон, а ингибируют омепразол.

Цитохром 2С18 катализирует реакции окисления пирокси- кама, напроксена, пропранолола, омепразола. Ингибирует фермент циметидин.

Цитохром 2D6 начинает определяться в печени вскоре после рождения и в течение жизни его активность не меняется. В печени взрослых особей CYP2D6 составляет около 3 % всех цитохромов Р450, однако метаболизирует он 20 % всех известных препаратов [153], в том числе нейролептики, антидепрессанты, Р-адреноблокаторы (табл. 8.7).

Ряд лекарственных препаратов ингибируют реакции окисления, катализируемые CYP2D6 (табл. 8.7), однако селективным

Субстраты и ингибиторы CYP2D6 bgcolor=white>Кломипрамин
Алпренолол Имипрамин Морфин Фенацетин
Амитриптилин Карведилол Нортриптилин Фенформин
Амфетамин Клозапин Ондансетрон Флекаинид
Бисопролол Перексилин Флувоксамин
Буфуролол Кодеин Пропафенон Флуоксетин
Венлафаксин Мапротилин Рисперидон Хлорпромазин
Галоперидол Мексилетин Спартеин Циклобензаприн
Дебризохин Меперидин Тамоксифен Энкаинид
Дезипрамин Метадон Тимолол
Дексфенфлурамин Метоксиамфетамин Тиоридазин
Доксепин Метопролол Тразодон
Донепезид Минаприн Трамадол
Ингибито ры
Амиодарон Мибефрадил Серталин Флуфеназин
Галоперидол Пароксетин Тиоридазин Хинидин
Дезипрамин Пропафенон Флувоксамин Циметидин
Кломипрамин Ритонавир Флуоксетин

считается хинидин [154]. Кроме дебризохина (CYP2D6 часто называют дебризохин-4-гидроксилазой) в качестве маркерного субстрата используют декстрометорфан, который в процессе О-деэтилирования образует декстрофан.

Если большинство цитохромов подсемейства 2D способны индуцироваться фенобарбиталом и клозепином, то для CYP2D6 пока не обнаружено соответствующего индуктора.

Генетический полиморфизм наиболее характерен для CYP2D6 (раздел 10.1).

Подсемейство цитохромов 2Е представлено только одним, хорошо изученным изоэнзимом CYP2E1. Количество этого фермента резко повышается в течение первых часов после

рождения вне зависимости от гестационного возраста. К субстратам CYP2E относятся небольшое число лекарств (галотан, дапсон, изониазид, кофеин, ритонавир, теофиллин, энфлуран), а также ксенобиотики незначительной молекулярной массы (ацетон, бензол, этанол, тетрахлорметан, анилин). Эндогенными субстратами являются жирные кислоты (лауриновая кислота).

Цитохром 2Е1 значительно активнее, чем изоформы других посемейств катализирует образование свободных радикалов. Например, в микросомах печени и в реконструированных системах этот фермент окисляет этанол, пропанол и бутанол до соответствующих радикалов [155]. Он проявляет необычно высокую оксидазную активность, образуя активные формы кислорода, инициируя зависимое от тетрахлорметана и НАДФН перекисное окисление липидов.

Типичными индукторами CYP2E1 являются спирты, ацетон, пиридин. Даже однократное введение крысам или мышам ацетона вызывает быстрый (в течение 6 часов) подъем концентрации белка без существенных изменений в уровне иРНК CYP2E1. Молекулярный механизм такой индукции все еще остается невыясненным. Известно только, что индуцированный ацетоном цитохром печени мышей и хомяков имеет молекулярную массу 52—22 кД и за аминокислотной последовательностью проявляет высокую гомологию к CYP2E печени крыс [156].

Реакция 6-гидроксилирования хлорзоксазона одна из немногих маркерных реакций, которая используется для оценки активности CYP2E1 у людей. Несмотря на то, что эта изоформа фермента, не единственная участвующая в реакциях окисления хлорзоксазона, все же на ее долю приходится 68 % образования 6-гидроксилхлорзоксазона [157].

К селективным ингибиторам CYP2E1 относятся диэтилди- тиокарбамат, дисульфарам, диметилсульфоксид, хлорметиазол, оксид азота.

Несмотря на существования значительных индивидуальных различий в активностях CYP2E1 у людей, они однако, не связаны с полиморфизмом гена этого фермента.

Цитохромы подсемейства ЗА составляют 30 % всех цито- хромов печени и 70 % всех цитохромов желудочно-кишечного тракта (раздел 6.5). Цитохром ЗА4 локализован преимущественно в печени и желудочно-кишечном тракте. Он не обнаруживается в фетальной печени, а экспрессируется только к первому месяцу жизни и составляет 30—40 % активности взрослой особи. Эта изоформа окисляет около 60 % всех известных лекарственных препаратов (табл. 8.8).

Субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4

Таблица 8.8

Субстраты

Азитромицин Циклобензаприн Кетоконазол Такролимус
Алпразолам Циклофосфамид Лансопразол Тамоксифен
Алфентанил Циклоспорин Лозартан Темазепам
Амитриптилин Мибефрадил Терфенадин
Амлодипин Этопозид Миконазол Тестостерон
Астемизол Фелодипин Паклитаксел Триазолам
Аторвастатин Фентанил Правастатин Верапамид
Буспирон Фексофенадин Преднизон Винбластин
Бусульфан Ифосамид Хинидин Винкристин
Дапсон Имипрамид Хинин R-варфарин
Дексаметазон Индинавир Ритонавир Зилеутон
Декстрометорфан Исрадапин Рифампин Кларитромицин
Каннабиноиды Циклоспорин А Саквинавир Эритромицин
Карбамазепин Нелфинавир верталин Нитрендипин
Цизаприд Финастерид Дилтиазем Церивастатин
Клиндамицин Таксол Нифедипин Ловастатин
Кломипрамин Залеплон Нисолдипин Метадон
Клоназепам Прогестерон Галоперидол Одансестрон
Кокаин Сальметерол Лидокаин Эстрадиол
Хлорфенирамин Силденафил Мидазолам Диазепам

Индукторы
Карбамазепин Фенобарбитал Примидон Сульфинпиразон
Дексаметазон Фенилбутазон Рифабутин
Гл юкокортикоиды Фенитоин Рифампин
Ингибиторы
Анастразол Флуконазол Миконазол Хинидин
Циметидин Флуоксетин Нефазодон Ранитидин
Кларитромищш Флувоксамин Нелфинавир Ритонавир
Клотримазол Сок грейпфрута Невирапин Саквинавир
Даназол Индинавир Норфлуоксетин Сертиндол
Делавирдин Интрактназол Омепразол Троглитазон
Дилтиазем Кетоконазол Пароксетин Тролеандомицин
Эритромицин Метронидазол Пропоксифен Зафирлукаст
Зилеутон Азитромицин Ципрофлоксацин
Гестоден Мибефрадил Зафирлукаст
Наряду с изоферментами 1А1, 1А2, 2А6 и ЗА4 участвует в биоактивации афлатоксина В. 2В6 цитохром Среди эндоген-

ных веществ его субстратами могут быть тестостерон, кортизол, прогестерон [147].

Маркерными субстратами для определения активности CYP3A4 являются лидокаин, дапсон, эритромицин, нифедепин, кортизол. Однако лидокаиновый тест — наиболее чувствительный и специфический, который характеризует функциональное состояние печени при острых и хронических заболеваниях, а также при синдроме системного воспалительного ответа [80].

В литературе имеются данные о внутривидовой вариабиль- ности окисления лекарственных средств CYP3A4. Однако молекулярного подтверждения генетического полиморфизма фермента нет.

Цитохром ЗА4 относится к весьма индуцибильным ферментам и его индукторами могут быть разнообразные лекарственные

средства, в том числе и глюкокортикостероиды (табл. 8.8). Индукция CYP3A4 осуществляется через ядерный рецептор («прегнан-х-рецептор», P-x-R). Индуктор проникает в ядро клетки, соединяется с P-x-R, образуя соответствующий комплекс. Вследствие он связывается со специфическим участком гена CYP3A4, вызывая экспрессию [158].

Среди ингибиторов CYP3A4 особое место занимают макро- лидные антибиотики. Их разделяют на три группы в зависимости от способности ингибировать реакции окисления, катализируемые CYP3A4 [159]: 1) сильные (эритромицин и тролеандо- мицин); 2) умеренные (кларитромицин); 3) малоактивные (ди- ритромицин, азитромицин).

В настоящее время появились данные [160], свидетельствующие о том, что часть лекарственных препаратов традиционно рассматривающихся как субстраты CYP3A4 также окисляются CYP3A5. Следует отметить, что индукторы и ингибиторы для обоих изоформ также одинаковы. Однако для CYP3A5 идентифицированы мутации гена, ответственные за низкую каталитическую активность.

Фармакогенетические аспекты большинства изоформ CYP450 рассмотрены в разделе 10.1.1.

8.1.1.2.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗОФОРМ ЦИТОХРОМА Р450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВ:

  1. КЛАССИФИКАЦИЯ ИЗОФОРМ ЦИТОХРОМА Р450
  2. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ CYP450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ ОКИСЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
  3. ФЕРМЕНТЫ, КАТАЛИЗИРУЮЩИЕ РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ ЛЕКАРСТВ С АМИНОКИСЛОТАМИ И ПЕПТИДАМИ
  4. Метаболизм лекарств в печени
  5. ЦИТОХРОМ Р450-ЗАВИСИМЫЕ МОНООКСИГЕНАЗЫ
  6. ФЕРМЕНТЫ, КАТАЛИЗИРУЮЩИЕ СООКИСЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  7. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ CYP450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ ЭНДОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  8. СУБКЛЕТОЧНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
  9. 4. Метаболизм лекарственных веществ в организме
  10. МЕТАБОЛИЗМ
  11. Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ в организме
  12. Глава 10. МЕТАБОЛИЗМ
  13. ПОДБОР ЛЕКАРСТВ
  14. Лекарства и их названия
  15. Лекарства и их названия
  16. МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТКИ И ВИТАМИНЫ
  17. Метаболизм железа
  18. Лекарства и их названия
  19. Лекарства и их названия