<<
>>

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ И ПОДХОДОВ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Разработка оригинального лекарства (R&D) — уникальный мультидисциплинарный процесс, направленный на создание нового терапевтического агента с максимально полезными и безопасными свойствами. В мировой практике он включает две функционально связанные стадии: 1) изучение (Research, discovery); 2) внедрение (Development).

Расходы, затрачиваемые на синтез и скрининг биологически активных веществ, а в последствие на доклинические, клинические испытания потенциального препарата, а также маркетинговые исследования и рекламу составляют 400—650 млн.

американских долларов. Продолжительность перечисленных работ — 12—15 лет.

Внедрение нового лекарственного средства включает две основные фазы: 1) доклиническое; 2) клиническое изучение.

1. Доклиническое исследование (от 2 до 4 лет) подразделяется на химические, фармацевтические, метаболические и ток- сико-фармакологические испытания.

После получения положительных результатов предварительного фармакологического скрининга для данного химического соединения (или, другими словами, когда наблюдаются фармакологические эффекты, предсказанные на основании анализа структуры молекулы этого соединения) синтезируют и исследуют аналогичные химические соединения, несколько отличающиеся по своей структуре от первоначального вещества. Основная цель этого этапа химических исследований — добиться максимально выраженных фармакологических свойств.

Однако при проведении этих исследований специалисты часто сталкиваются с появлением совершенно неожиданных свойств синтезированных соединений, что, в свою очередь, открывает новые направления научно-исследовательской деятельности. На этой стадии исследований важно идентифицировать соединение с максимально выраженными фармакологическими свойствами, после чего рассматривается вопрос о целесообразности патентования этого вещества и способа его получения, а само соединение подвергается дальнейшему скринингу его фармакологических и биохимических свойств.

Фармацевтические исследования проводятся на всех стадиях разработки и внедрения нового лекарственного средства. В большинстве случаев после предварительного определения активности в экспериментах in vitro новое активное вещество используется в дальнейших фармакологических, фармакокинетических или токсикологических исследованиях в виде раствора или суспензии. Затем, по мере накопления новых данных, форма препарата усложняется и совершенствуется. Необходимость разработки той или иной формы препарата определяется многими факторами: требованиями к типу действия препарата (местное или системное), всасываемости препарата и его беспрепятственному прохождению к органам-мишеням, а также требованиями к схеме и режиму терапии этим препаратом [561].

Целью разработки лекарственной формы препарата является экспериментальный подбор оптимальной формы препарата, в виде которой впоследствии данный препарат будут получать больные. Разработка каждой из форм препарата представляет собой отдельную задачу. Так, для стабилизации свойств препарата в растворенном состоянии требуется добавление специальных компонентов, а для поддержания необходимого уровня pH раствора — добавление веществ с буферными свойствами. Препараты для парентерального введения должны быть стерильными, апирогенными и не должны содержать видимых примесей посторонних частиц. Вещества в виде суспензий склонны к седиментации вследствие нестабильности этого физического состояния, поэтому для такой лекарственной формы следует разработать специальный состав компонентов и добавок, препятствующих седиментации.

Для эмульсий характерно наличие других специфических проблем, поэтому в состав этой лекарственной формы входят специальные натуральные или синтетические эмульгаторы, снижающие поверхностное натяжение на границе масло-вода. Твердые лекарственные формы изготавливают обычно в виде таблеток или капсул, причем таблетки представляют собой наиболее часто используемую лекарственную форму. К преимуществам таблеток и капсул можно отнести возможность точного подбора дозы, стабильность и простоту производственного процесса, а также легкость транспортировки и удобство применения препаратов в этой лекарственной форме. Капсулы представляют собой порошкообразную или жидкую (неводную) субстанцию, помещенную внутрь твердой или мягкой (желатиновой) оболочки. Скорость высвобождения препаратов в твердой лекарственной форме обычно регулируют путем добавления специальных дополнительных компонентов.

Доклинические исследования безопасности применения препарата, а также доклинические токсикологические испытания in vitro и in vivo (на животных), необходимы для того, чтобы оценить действие препарата на центральную и вегетативную нервные системы, сердечно-сосудистую систему, на желудочно-кишечный тракт и на дыхательную, выделительную и эндокринную системы [562]. Целью токсикологических исследований является оценка мутагенности и генотоксичности препарата in vitro, а также токсических эффектов препарата при проведении испытаний на двух видах животных с использованием двух способов однократного или повторного (1 неделя; 1, 3 и 6 месяцев) введения препарата. На этой стадии следует проводить также исследования токсического воздействия препарата на репродуктивную систему (если впоследствии предполагается включать женщин детородного возраста в программу клинических исследований). Кроме того, следует проводить более длительные испытания на животных (до 52 недель), если данный препарат предназначен для постоянного применения. На последнем этапе доклинических исследований (когда уже получены доказательства эффективности применения данного препарата у людей и проведены все основные токсикологические исследования) проводят исследования канцерогенности препарата с использованием мышей и крыс. В любом случае, количество экспериментов на животных следует ограничивать до минимума, требуемого для достоверной оценки риска применения препарата.

Перед началом каких-либо испытаний нового препарата на людях должны быть проведены тщательные исследования процессов ADME, результаты которых позволят оценить особенности всасывания препарата, его распределения, метаболизма и экскреции, а также выявить потенциально опасные эффекты, возникающие при применении данного препарата. Данные этих исследований имеют также большое значение для оценки соотношения преимущества/риск для данного препарата, без знания которого препарат нельзя использовать в дальнейших испытаниях на людях.

2. Клиническое изучение (от 6 до 8 лет). Подготовка препаратов для проведения клинических исследований представляет собой еще одну, ключевую стадию процесса разработки и внедрения новых лекарственных средств. Как правило, такие исследования являются двойными-слепыми, поэтому этикетки для препаратов, используемых в этих исследованиях должны быть разработаны в строгом соответствии с требованиями, предъявляемыми соответствующими международными и национальными организациями, контролирующими качество проведения подобных исследований. Исследования биоэквивалентности разных лекарственных форм препаратов являются важной частью клинических исследований, поскольку позволяют сравнить эффективность конечной лекарственной формы препаратов, предназначенных для распространения на рынке лекарственных средств, с теми формами, которые были использованы при проведении клинических исследований [563].

Цель фармацевтических исследований — разработать оптимальную лекарственную форму препарата, в виде которой данный препарат можно производить в промышленных масштабах. Для достижения этой цели необходим перенос технологии производства с лабораторного уровня «ноу-хау» на уровень действительно промышленного производства, позволяющего выпускать буквально тонны упаковок данного препарата в строгом соответствии с международными стандартами.

В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ обычно проходит 4 фазы:

1 фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желательный эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их полужизни, метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.

2 фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100—200 пациентов) с тем заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуется фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.

3 фаза. Клиническое (рандомизированное контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч наблюдений). Подробно изучается эффективность (включая двойной слепой контроль) и безопасность веществ. Специальное внимание обращается на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительны — материалы представляются в официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения. В нашей стране — это Государственный фармакологический центр

М3 Украины, решения которого утверждаются министром здравоохранения.

4 фаза. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в специальный отчет, который направляется в ту организацию, которая давала разрешение на выпуск препарата. Эти сведения важны для дальнейшей судьбы препарата (его применения в широкой медицинской практике).

Смысл последовательного проведения испытании от 1-й к 4-й фазе заключается в постепенном расширении объема исследований, что позволяет уменьшить риск возможного отрицательного воздействия препарата на больного и более тщательно определить показания и противопоказания к его применению.

В ряде случаев для получения более исчерпывающей информации о новом препарате прибегают к многоцентровым международным исследованиям.

Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к биологической стандартизации.

Доклинические и клинические исследования проводятся в строгом соответствии со стандартами GLPyi GCP, соответственно.

12.1.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ И ПОДХОДОВ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ:

  1. Глава 1ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К РАЗРАБОТКЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ЛАБОРАТОРНЫХ ИНФОРМАЦИОННЫХ СИСТЕМ ДЛЯ УПРАВЛЕНИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ
  2. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
  3. Физико-химическая несовместимость
  4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИО-ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВЕЩЕСТВ
  5. Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил., 1989
  6. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИТАМИНОВ. ОСНОВНЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
  7. Осложнения методов искусственной физико-химической детоксикации
  8. Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 2. — М.: Медицина,1989,32 с.: ил., 1989
  9. Глава 1.2. Принципы лечения антипсихотическими лекарственными средствами (нейролептиками)
  10. ИЗМЕНЕНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ И НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ПРИ АНАФИЛАКСИИ
  11. Глава 10Маркетинговые подходы к продвижению новых БАД на фармацевтический рынок
  12. 4.1. Устранение избыточного государственного регулирования внедрения и использования новых технологий
  13. 4.1. Устранение избыточного государственного регулирования внедрения и использования новых технологий
  14. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная система обеспечения качества лекарственных средств
  15. 4.7. Использование возможностей государственно-частного партнерства при внедрении новых медицинских технологий
  16. 4.7. Использование возможностей государственно‑частного партнерства при внедрении новых медицинских технологий
  17. Глава 10 Основные принципы использования антиаритмических препаратов