<<
>>

9.2. ЖЕЛЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ

Из всех органов печень играет наиболее значительную роль в обмене веществ. Она оказывает чрезвычайно разнообразные влияния на обмен белков, жиров и углеводов, гормонов, витаминов и синтетических лекарственных средств.

В связи с обсуждаемой проблемой нами будут рассмотрены лишь экскреторные и секреторные функции печени.

Секреция желчи осуществляется гепатоцитами. Она поступает в просвет желчных капилляров, представляющих собой систему щелей между соседними гепатоцитами или белками. Из желчных капилляров через внутридольковые или междольковые желчные протоки желчь проникает в более крупные желчные сосуды, сопровождающие разветвления портальной вены. В дальнейшем желчные сосуды постепенно сливаются и в области ворот печени образуют печеночный проток. Из этого протока желчь может поступать либо через пузырный проток в желчный пузырь, либо в общий желчный проток, который открывается в двенадцатиперстную кишку. В области устья общего желчного протока располагается сфинктер Оди.

Желчь вырабатывается постоянно и представляет собой золотистую жидкость, изотоничную плазме крови; ее pH равен 7,8—8,6. Поскольку вне пищеварения сфинктер Оди закрыт, желчь скапливается и концентрируется в желчном пузыре. Во время пищеварения сфинктер Оди открывается и желчь поступает в двенадцатиперстную кишку. К главным компонентам желчи относят соли желчных кислот, билирубин, холестерин, жирные кислоты и лецитин.

Большую роль в образовании желчи играет активный транспорт. Соли желчных кислот и натрий активно секретируются в просвет желчных канальцев, а за ними по градиенту осмотического давления следует вода.

В системе желчных канальцев, как и в проксимальных почечных канальцах, различают два механизма транспорта кислот и оснований. Кроме того, здесь локализована транспортная система, с помощью которой в желчь поступают ионизированные молекулы. Практически все представители транспортных систем OAT, ОСТ, NT и P-gp, находящиеся в почках, также локализуются и в гепатоцитах [59]. Особого развития достигли в этом органе MRT, транспортирующие глюкуроновые и серные коньюгаты желчных кислот, стероидов и многих лекарственных средств, а также глутатионовые конъюгаты лекарств [432].

В таблице 9.2 представлены основные транспортные системы лекарств экспрессирующиеся в печени человека и крыс. Для сравнения даны аналогичные показатели, характерные для почек и тонкого кишечника [433].

Таблица 9.2

Основные транспортные системы лекарств печени, почек и тонкого кишечника человека и крысы

Человек Крыса
наименование локализация наименование локализация

Печень


Транспортеры органических анионов
NTCP SM Ntcp SM
ОАТР-С SM Oatp-1 SM
ОАТР8 SM Oatp2 SM
ОАТР-В SM Oatp4 SM
ОАТ2 SM Oat2 SM
Oat3 SM
NaPi-l/Nptl SM


Транспортеры органических катионов
ОСТІ ND Ostl SM
OCT3 OstlA ND
Ostnl ND



Человек Крыса
наименование локализация наименование локализация
Первичный активный транспорт


MRP1 SM МгрЗ (EHBR, TR-) SM
MRP3 SM Mdrl CM
MDR1 СМ Mdr2 CM
MRP2 СМ Bsep/Spgp CM
BSEP/SPGP СМ
BCRP см
Почки


Транспортеры пептидов
PEPT2 ND PepTl BBM
PepT2 BBM


Транспортеры органических анионов
OAT1 BLM Oatl BLM
OAT3 BLM Oat3 BLM
OAT4 BLM Oatpl BBM
Oat-Kl BBM
Oat-Kl ND
NaPi-l/Nptl BBM
Asbt BBM


Транспортеры органических катионов
Octl BLM
OctlA ND
OCT2 BLM Oct2 BLM
Oct3 ND
OCTN1 ND Octnl BBM
OCTN2 ND Octn2 BBM
Первичный активный транспорт
MDRl BBM Mdrl BBM
MRP2 BBM Mrp2 BBM
MRP4 BBM Mrp4 BBM


Человек Крыса
наименование локализация наименование локализация
Тонкий кишечник
Транспортеры пептидов
РЕРТ1 ВВМ PepTl ВВМ
Т, ранспортеры органических анионов
ОАТР-В OATP-D ОАТР-Е AS ВТ ND

ND

ND

ВВМ

Oatp3

Asbt

ВВМ

ВВМ

Транспортеры органических катионов


Octl BLM
Oct3 ND
Octnl ND

Первичный активный транспорт bgcolor=white>Mrp2
MDR1 BBM Mdrl BBM
MRP2 BBM BBM
MRP3 BLM МгрЗ BLM
BCRP BBM

Примечание: SM — синусоидальная мембрана; СМ — канальцевые мембраны; ВВМ — мембраны щеточной каймы; BLM — базолатеральная мембрана;

ND — не определено


Небольшие молекулы могут реабсорбироваться в желчных канальцах.

Желчные кислоты и целый ряд лекарственных препаратов в организме экспериментальных животных и человека вовлекаются в кишечно-печеночную (внутрипеченочную) циркуляцию (рис. 9.3).

Она включает в себя секрецию вещества или его метаболита в желчь, их реабсорбцию в кишечнике и повторное выведение. За сутки весь цикл у крыс повторяется 10, а у человека

6— 10 раз.

Следовательно, одни лекарственные вещества элиминируются из организма с мочой, другие с желчью, а некоторые обоими путями. В чем же причины такого явления?

В зависимости от интенсивности желчной секреции лекарств они делятся на четыре группы: анионы (глюкурониды или сульфаты), катионы (четвертичные амины), нейтральные (неионизированные), например, сердечные гликозиды и металлоорганические соединения.


Изучение взаимосвязи между химическим строением, физико-химическими свойствами веществ с их скоростью секреции в желчь показало, что этот процесс зависит, в первую очередь от полярности и молекулярной массы молекулы.

Роль молекулярной массы веществ в интенсивности их желчной секреции можно проиллюстрировать на примере экзогенных и эндогенных соединений. Обычно билирубин, тироксин, стильбэстрол, морфин и хлорамфеникол, которые имеют молекулярную массу 268—777, полностью секретируются в желчь в виде соответствующих глюкуронидов с молекулярной массой 445—953. Соединения с молекулярной массой меньше 300 незначительно выводятся в желчь и составляют 1—5 % вводимой дозы [433]. Примером таких соединений могут служить моноза- мещенные производные бензола (толуол, анилин, фенол) с молекулярной массой 78—94, фтордизамещенные (2-амино-бен- зойная, салициловая кислоты, 2-аминофенол) с молекулярной массой 109—137 и napa-дизамещенные (4-аминофенол, 4-амино- бензойная, 4-нитробензойная кислоты, сульфаниламид) с молекулярной массой 109—214. Они выводятся из организма крыс, собак, морских свинок и кроликов в количестве 1—9 % введенной дозы (0,13—0,77 ммоль/кг). Увеличение молекулярной массы соединения за счет введения в молекулу тяжелых атомов или больших заместителей приводит к усилению интенсивности его секреции в желчь. Так, йодирование 4-аминогиппу- ровой кислоты увеличивает выведение ее у крыс на 25 %. Аналогичные результаты получены и для 3,5-дийодантранило- вой кислоты.

Наличие гетероциклической структуры или алифатической цепи в простых ароматических соединениях также способству ет повышению скорости и количества их экскреции с калом из организма экспериментальных животных. Впервые такая зако номерность отмечена при введении в молекулы сульфанилами дов и сульфанилацетамида триазольного кольца и сукциниль ной группы [434].

Следует отметить, что не все соединения, имеющие молоку лярную массу выше 300, в значительных количествах секрети руются в желчь, например, полисахариды, белки и азокрасителн Для полисахаридов и белков это можно объяснить огромной молекулярной массой, а для азокрасителей такое явление долгое время оставалось непонятным. Лишь недавно было сделано предположение о том, что существование азокрасителей в растворе в агрегатном состоянии, по-видимому, обусловливает их странное поведение в организме [435].

В настоящее время введено понятие пороговых величин молекулярной массы соединений, ниже и выше которых их желчная секреция незначительна. В случае органических анионов их молекулярная масса должна составлять 325 ± 50 для крысы и 400 ± 50 для кролика. Для человека предполагают, что такой величиной может быть 500, т. е. интенсивность выведения органических анионов у человека и кролика близки.

Как уже указывалось, полярность молекул — также необходимый фактор, определяющий интенсивность их секреции в желчь. В данном случае термин полярность следует понимать несколько шире, чем это принято в химии. Обычно в химии полярными считаются молекулы, имеющие группы (карбонильные, сульфогруппы или в крайнем случае четвертичные аммониевые), способные к ионизации. Названные группы существуют в водной среде в виде заряженных ионов при физиологических значениях pH. Отсюда ясно, что сердечные гликозиды не имеют заряженного катионного центра, но наличие в молекуле одного или нескольких остатков сахаров делает их полярными, что, в свою очередь, приводит к их значительной секреции в желчь.

Обычно лекарства или полярны, или приобретают такие свойства в результате метаболических превращений. К первой группе относятся органические вещества с молекулярной массой около 300 и содержащие одну или две полярные группы. Так, сукцинилсульфатиазол содержит одну, а 5,5-метилендиса- лициловая кислота — две карбоксильные группы и поэтому она практически полностью секретируется в желчь в неизменном виде. Вещества, имеющие анионные полярные группы, интенсивно выделяются в желчь только в том случае, когда их 1>К„ < 5. Сильные кислоты не попадают в желчь [435].

Многие соединения претерпевают в организме экспериментальных животных и человека ряд метаболических превращений, которые способствуют образованию полярных групп в их молекуле.

Однако интерпретировать данные, свидетельствующие о взаимосвязи величин полярности лекарств с их интенсивностью секреции в желчь, надо осторожно, так как введение в процессе метаболизма полярных групп приводит к увеличению молекулярной массы соединений. Кроме того, полярные группы могут маскировать другие группы, ответственные за процессы конъюгации с эндогенными веществами. Соединения, которые становятся полярными за счет реакций синтеза в организме, могут в неодинаковой степени выводиться с желчью у различных видов животных, что объясняется неидентичностью у последних конъюгационных процессов.

Несмотря на очевидность значения таких физико-химических параметров веществ, как молекулярная масса и полярность, для их секреции с желчью, все же во многих случаях нельзя только этими факторами объяснить рассматриваемый процесс. Большое значение для такой секреции органических соединений имеет их молекулярная структура. Введение в молекулу заместителей (атомов или групп) не приводит к значительному изменению их молекулярной массы и полярности, но тем не менее влияет на их интенсивность секреции с желчью. Исследования, проведенные с ^-замещенными сульфатиазола, подтверждают отмеченную закономерность [434].

В одном случае лекарства, выделившиеся с желчью в тонкий кишечник экспериментальных животных, не абсорбируются в кишечнике и выводятся с калом обычно в таком же количестве, как и секретирующиеся в желчь, что отражает отсутствие их потерь в организме. К таким веществам относятся сульфатиазол, сукцинилсульфатиазол, бензометамин, трибензилметиламмоний и дибензилдиметиламмоний. Все они практически не абсорбируются в кишечнике, хотя полностью выводятся из организма с калом. Уровень в плазме крови данных веществ контролируется лишь их желчной секрецией, и внутрипеченочная циркуляция не играет роли в проявлении ими фармакологических свойств.

В другом случае выделившееся с желчью неизменное лекарственное средство или его метаболит в желудочно-кишечном тракте человека и животных при воздействии ферментов кишечника и микрофлоры претерпевает метаболические превращения.

Лекарства с измененной в кишечнике структурой могут также полностью выделяться с калом или абсорбироваться. Те соединения, которые абсорбируются в кишечнике, поступают в воротную вену и затем — в печень. Некоторые вещества подвергаются внутрипеченочной циркуляции, но их извлечение из печени настолько полное, что они в незначительной степени или совсем не достигают системы кровотока. Поэтому, если они и попадают в рециклический процесс, то не проявляют видимой биоактивности.

Перераспределение абсорбировавшихся из кишечника веществ, которые полностью извлекаются из печени, осуществляется кровеносной системой. Они могут абсорбироваться из кишечника в систему кровообращения через лимфу, однако для большинства лекарств этот путь не имеет большого значения.

Иногда после повторной секреции веществ в желчь и реабсорбции в кишечнике они могут выводиться из организма через почки. Так, индометацин в виде глюкуронида практически полностью секретируется в желчь у собак, обезьян и морских свинок. После реабсорбции из кишечника он выводится с мочой у обезьян и морских свинок и с калом — у собак [436].

Следует отметить, что желчная экскреция многих лекарств проходит быстро. Но для некоторых видов животных наблюдается обратная картина, так как появление вещества или его метаболитов в кишечнике задерживается в результате накопления их в желчном пузыре. Соединение может находиться в желчном пузыре в течение нескольких часов и выводится прерывисто в кишечник. Очевидно, появление вторичного пика концентрации некоторых лекарств в плазме крови связано с такой закономерностью.

Кроме физико-химических свойств лекарств на их внутрипе- ченочную циркуляцию влияют различные биологические факторы, среди которых определяющими являются вид и пол животных, а также сродство вещества к белкам плазмы крови. Рассматривая видовые и половые различия во внутрипечено- чной циркуляции веществ, необходимо учитывать все стороны данного процесса: экскрецию соединений в желчь, их метаболизм и реабсорбцию.

Секреция веществ в желчь широко варьирует у различных видов животных и зависит от молекулярной массы соединений [435]. Для простых моно- и дизамещенных производных бензола (мол. масса 70—200) видовые различия их экскреции в желчь практически отсутствуют [437]. Для соединений, содержащих два или более ароматических или гетероциклических кольца (мол. масса 300—500), отмечены наиболее существенные видовые различия. Многочисленные ароматические и гетероциклические вещества (мол. масса 500—1000) секретируют- ся в желчь различных видов животных не в одинаковой степени, но эти различия не столь значительны, как у предыдущей группы соединений. Так, около 40 % введенной дозы противоопухолевого препарата дихлорметотрексата секретирует- ся в желчь у кролика, 60—62 % — у мышей и человека и 80 % — у крыс и собак [438].

Изучены половые различия желчной секреции органических веществ на 4-ацетамидгиппуровой кислоте, сукцинилсульфати- азоле, фенолфталеине, индоциане зеленом. Самцы крыс экс- кретируют все вещества, кроме последнего, в большем количестве, чем самки, в то время как самки кроликов больше экскретируют исследуемые соединения за исключением первого, чем самцы [437].

Видовые и половые особенности метаболизма лекарств животными могут повлиять на степень их секреции в желчь, что вызвано их способностью связываться с белками крови. Установлена прямая зависимость между константами связывания альбумина плазмы бромсульфталеина, билирубина и ряда стероидов и их интенсивной секрецией в желчь у животных. Предполагается существование нескольких причин, обусловливающих названную закономерность [435]. Во-первых, значительное сродство альбумина к лекарству способствует увеличению их транспорта в печень и последующему выведению в желчь. Во-вторых, накопление органических веществ в печени аналогично процессу их взаимодействия с белками плазмы. Однако сукцинилсульфатиазол и глюкуронид фенолфталеина в этом отношении являются исключениями, так как имеют незначительное сродство к альбумину, но тем не менее интенсивно секретируются в желчь у крыс.

Изменение внутрипеченочной циркуляции лекарств может быть вызвано и предварительным введением веществ, ускоряющих или замедляющих холеостаз, метаболизм соединений и формирование их комплексов с желчью. Введение крысам фенобарбитала приводит к увеличению выделения желчи у животных, а отсюда и к росту интенсивности экскреции билирубина, сульфо- бромфталеина, хлордана, фенилбутазона, хлорциказина. Повышение тока желчи достигается и предварительным введением животным других барбитуратов (тиопентала, пентобарбитала и барбитала).

На скорость выведения многих лекарств влияет индукция микросомальных ферментов печени. Так, содержание глюкуро- нида тироксина в печени повышается в три—четыре раза, если крысам предварительно вводить 3,4-бензпирен. Увеличение экскреции характерно для эндогенной и экзогенной форм глю- куронидтироксина и обусловлено индукцией УДФ-глюкуроно- зилтрансферазы. Количество выделившейся желчи в обоих случаях оставалось на прежнем уровне. Бифенил, диэтилстильб- эстрол и фенолфталеин, образующие в организме животных глюкурониды, в отличие от сукцинилсульфатиазола интенсивнее выводятся в желчь крыс, обработанных фенобарбиталом.

Следовательно, индукторы ферментных систем микросом печени заметно влияют на желчную секрецию лекарств только в результате индукции УДФ-глюкуронозилтрансферазы.

Аналогичные выводы сделаны при исследовании выведения в желчь N-2-флюоренилацетамида и N-oKCH-2-флюоренилацет- амида. Предварительное введение экспериментальным животным различных веществ иногда усиливает комплексообразова- ние ксенобиотиков в тканях и органах, что способствует интенсификации их желчной экскреции.

Однако, доза препарата практически не влияет на количество выделившегося вещества в желчь, что показано на примере гидрохлорида тилорона [439], в отечественной практике — амиксина [440].

Методические приемы изучения желчной экскреции лекарств, а также их внутрипеченочной циркуляции детально описаны нами [441, 442] в соответствующих публикациях.

9.3.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме 9.2. ЖЕЛЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ:

  1. ».!. ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ
  2. Желчно-каменная болезнь и механическая непроходимость печеночно-желчного протока.
  3. АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ.
  4. Заболевания желчного пузыря и желчных протоков
  5. Экскреция
  6. ОПУХОЛИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ
  7. ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ И ЖЕЛЧНЫЕ ПРОТОКИ
  8. Распределение и экскреция
  9. Желчный перитонит
  10. Анатомия и топография желчного пузыря.
  11. РЕФЕРАТ. ЖЕЛЧНЫЙ ПЕРЕТОНИТ0000, 0000
  12. Желчно-каменная болезнь (холелитиаз).
  13. Дисфункция желчного пузыря н сфинктера Одди
  14. Другие лекарства
  15. Паллиативные операции при непроходимости желчных путей
  16. Рак желчных протоков.