<<
>>

Коферменты

Здесь мы кратко отметим те низкомолекулярные соединения, которые постоянно синтезируются в организме животного и человека из достаточно широко распространенных простых соединений, таких как аминокислоты и нуклеотиды, некоторые поликетиды, изопреноиды, и участвуют в различных ферментативных реакциях.

Аденозинтрифосфат (АЇР). Кофермент, участвующий почти во всех
функцию окислителя, а полученные новые коферменты NAD-H и NADP-H, в свою очередь, легко выполняют обратную реакцию — реакцию восстановления, которая осуществляется донированием гидрид-иона из хино- идной структуры кофермента на субстрат.

энзиматических процессах, поскольку является источником фосфатных групп и энергии, необходимой для протекания реакций. Он постоянно синтезируется в организме, аккумулируя энергию, получаемую при окислении глюкозы, и постоянно расходуется в биохимических процессах, ответственных за жизнедеятельность организма в целом. В теле теплокровных (и человека, в том числе) содержание АТР очень


велико по сравнению с другими кофер- ментами — скелетные мышцы содержат его до 4 г/кг. У человека скорость обмена АТР составляет около 50 кг в сутки.

Следует отметить, что наряду с АТР в живых организмах встречаются, но в значительно меньших количествах, аденозиндифосфат (АДР), аденозинмо- нофосфат (АМР), циклический адено- зинмонофосфат и диаденозинтетра- фосфорная кислота, играющие регуляторную роль в обмене веществ.

Главное химическое свойство АТР (а также в некоторой степени и других аденозинфосфатов) обусловлено нестабильностью его водных растворов. АТР легко гидролизуется уже при 0"С в кислой, нейтральной и щелочной средах, выделяя при этом заметное количество энергии — гидролиз идет ступенчато до АДР и АМР. Легкость гидролиза этого класса веществ обусловлена ангидридным характером связей между фосфатными фрагментами.


Схема 10.3.2



Ангидридные связи аденозинфосфатов также легко (с выделением энергии) разрываются при действии других типичных нуклеофилов (аминов, сульфидов, спиртов и т.д.), что используется в биосинтезе большинства природных соединений (схема 10.3.2).

Убихиноны и пластохиноны. Коферменты Q. Это группа липофильных бензохинонов, уже упомянутых
в разделе 8.5, имеется в большинстве аэробных организмов — от бактерий до высших растений и животных Для млекопитающих характерным является уби- хинон с 10 изопреноидными фрагментами (Q10), для грибов — Q6,0, для бактерий — Q6, для растений Q810. Пластохиноны присутствуют только в растениях с числом изопреновых звеньев 3, 4, 9 и 10 — наиболее популярен PQ .


Схема 10.3.3




Наличие полиизопреноидной цепочки, размер которой колеблется от С5 до С60, обеспечивает молекулам кофермен- тов Q липорастворимость, а бензохино- новый фрагмент — электроноакцепторные свойства.

Для животных организмов наиболее общим случаем является уби- хинон Qt0, который кроме того используется и в индивидуальном виде как лекарственное средство (кардиотоник).

Функциональными аналогами уби- хинонов являются пластохиноны,
очень близкие по своей структуре, ли- пофильности и электронному родству. Пластохиноны впервые выделены из люцерны. Основная функция уби- хинонов — перенос электронов и протонов в процессах дыхания и окислительного фосфорилирования, функция пластохинонов — такая же, но только в процессе фотосинтеза.

S-аденозилметионин. Коэнзим, присутствующий во всех живых организмах, является физиологическим


Схема 10.3.4



донором метильной группы в реакциях транс-метилирования (“активный метионин” — SAM — рис. 10.3.4).

Его синтезируют ферментативно или выделяют из культуры Torulopsis ШІ- lis для использования в качестве лекарственной субстанции, обладающей противовоспалительной активностью, а также для лечения хронических заболеваний печени.

В молекуле SAM сульфониевый атом серы сильно поляризует связи с углеродными атомами, делая их достаточно электрофильными, что разрешает нуклеофильную атаку на углерод метильной группы по механизму SN2. В итоге реализуется процесс присоединения метильной группы к атакующему нуклеофилу, а в свободном виде высвобождается S-аденозил-гомоцистеин, который последующими превращениями регенерируется в SAM. Таким способом in vivo метилируются спирты, амины, олефиновые связи и т.д.

(ч-)-Липоевая кислота. Кофермент, участвующий в реакциях переноса
атома водорода и ацильных групп, т.е. выступающий как редуктаза и транс- фераза.

Является ростовым фактором многих бактерий (включая молочнокислые) и простейших. С апоферментной частью липоевая кислота связывается амидной связью своей карбоксильной функции и е-аминной группы остатка лизина в белковой цепи.

Основная ее биохимическая функция обязана способности дисульфид- ной связи восстанавливаться до бис- меркаптанного состояния, образуя ди- гидролипоевую кислоту. Последняя, в свою очередь, может легко окисляться вновь до липоевой кислоты. В этом плане она очень похожа на аскорбиновую кислоту, с тем лишь различием, что липоевая кислота выполняет свои окислительно-восстановитель- ные функции в липидной фазе, тогда как аскорбиновая кислота — в водной.

Эту реакцию липоевая кислота может выполнять как в свободной форме, так и в ферментно-связанной.


Схема 10.3.5




У животных и человека этот кофермент синтезируется микрофлорой кишечника из гомоцистеина и жирных кислот. Он участвует в окислительном
фосфорилировании глюкозы, ускоряет гликолиз и увеличивает накопление гликогена в печени, участвует в окислительном декарбоксилировании


а-оксокислот совместно с тиаминди- фосфатом. В медицине применяется при коронарном атеросклерозе, заболеваниях печени и диабетическом полиневрите.

Цитиколин. Коэнзим, являющийся холиновым производным нуклеотида цитидина, участвует в биосинтезе лецитина. Выделен из печени и дрожжей. Обладает церебральным сосудорасширяющим эффектом. Образует лецитин
реакцией нуклеофильной спиртовой группы диацилглицерида по электроположительному атому фосфора пирофосфатного фрагмента, макроэрги- ческого по своей природе, как во всех ди- и трифосфатах (см. АТР).

Кобамидин. Является метаболически активной формой витамина В12. Выделен из культуры Propionibacterium shermanii. От других витамеров В12 отличается присутствием дезоксиаденозильной


Кобамидин



группы вместо -CN, СН3-, ОН- групп, он имеет активированную связь углерод-кобальт, при диссоциации которой высвобождается карбанионный центр при С5 рибозного фрагмента, участвует в катализе реакции изомеризации метилмалоновой кислоты в янтарную, в заключительном этапе процесса окисления некоторых липидов, боковой
цепочки холестерола, алкильной группы протеиногенных кислот.

Уридиндифосфатглюкоза. Кофермент, катализирующий конверсию галактозо-1-фосфата в глюкозо-1-фосфат. Выделен из пекарских дрожжей.

Является типичным представителем целой группы природных нуклеозидди- фосфосахаров. Обычно варьируются




нуклеиновое основание и моносахаридный остаток, катализирующие различные реакции углеводов: эпимери- зацию моносахаров, образование гли- козидов и полисахаридов.

Пирролохинолинхинон. Просте- тическая группа ферментов бактерий, ответственная за реакции дегидрирования
метанола, глюкозы и др. соединений. Орто-хиноидный фрагмент этой молекулы обеспечивает коферменту эффективную окислительную способность.

Кофермент М. 2-меркаптоэтан- сульфоновая кислота CoM-SH. Соединение является сильной кислотой и эффективным восстановителем.


Схема 10.3.7




По-своему, это уникальный коэнзим: он имеет очень несложную структуру, точнее — является самым простым из всех известных коэнзимов, который присущ только бактериям (в основном,
анаэробным метаносинтезирующим археобактериям), где он выполняет ключевую роль в процессах образования метана из одноуглеродных метаболитов различного происхождения


SO&H

Схема 10.3.8





(эндогенного и экзогенного). К этим реакциям относятся реакции восстановления оксидов углерода, метанола, ацетатов, и метиламинов до СН4. Установлена также его причастность и к реакциям окислительного метаболизма простых олефинов.

Независимо от общего баланса реакций метаболизма, приведенных в схеме 10.3.8, коэнзим М выполняет свои функции участием нуклеофильного меркаптанного центра как в реакциях замещения, так и в реакциях присоединения (схема 10.3.9).


Схема 10.3.9


colspan=2 rowspan=11 align=left>
н

CoMS:'

[о]
CoMS‘CH2-CH-CH3

Развитие микробиологического синтеза позволило наладить очень дешевый способ получения бензилпенициллина (пенициллин G), который также легко ферментативно гидролизуется до 6-амино- пеницилловой кислоты, а последняя
ацилированием по аминогруппе и этерификацией карбонильной группы приводит к огромной серии так называемых полусинтетических пенициллинов. Всего их было синтезировано более 20 тысяч, но применение в медицине нашли лишь несколько десятков.

Естественно, возникает вопрос — для чего такое большое разнообразие антибиотиков одной группы? Основная причина — это, конечно же, легкость возникновения резистентных патогенных микроорганизмов. Поскольку антибиотики продуцируются микроорганизмами, а используем мы их тоже для борьбы с микроорганизмами, то вполне


вероятно, что для последних (микробов — носителей инфекций) эти вещества не являются уж слишком чужеродными, “неузнаваемыми”. А потому их биосинтетический, ферментативный аппарат достаточно быстро может либо выработать антидот, либо видоизменить соответствующие рецепторы. Вот почему и существует постоянная необходимость

обновления этого противоинфекцион- ного оружия. Вторая причина — это поиск более селективных препаратов. Третья — это неустойчивость многих пенициллинов к действию ферментов.

Ниже (табл. 11.1.1) приводится далеко неполный свод пенициллиновых антибиотиков, взятых из справочного издания Merk Index (1996 г.).


Таблица 11.1.1.

,Л-

йн2

—сн—о-со-о-с2н5

СНз

Becampicillin

СООН

н
Карбенициллин



Таблица 11.1.1 (продолжение).


Название
R2
R1
,Л-

йн2

Lenampicillin
и

о

s—V соон
н
Ticarcillin




Химические свойства пенициллинов определяются набором функциональных групп собственно пенициллинового ядра и функциями заместителей, вводимых при получении полусинтети- ческих производных этого класса. Безусловно, это богатый и пестрый набор реакций. Но следует отметить важные общие свойства пенициллинов: это гидролитическое расщепление их

Р-лактамного фрагмента до соответствующих пенициллиновых кислот и гидролиз амидной связи, ведущий к 6- аминопеницилленовой кислоте под действием ферментов.

Кроме того, так как большинство пенициллинов имеют свободную, т.е. неэтерифицированную карбоксильную группу, то они проявляют кислые свойства, что и используется для получения


более водорастворимых форм этих антибиотиков переводом их в натриевые или калиевые соли.

Наличие в молекулярном ядре пе- нициллинов несопряженного атома

серы в сульфидном валентном состоянии позволяет осуществить реакции окисления по этому реакционному центру с образованием как сульфоксидных, так и сульфонных производных.


Схема 11.1.4




По поводу биологической активности пенициллинов отметим, что они представляют собой антибактериальные средства. За небольшим исключением, все они активны по отношению к грам-положительным бактериям. Главное преимущество пенициллиновых антибиотиков — это их низкая токсичность. Широкий спектр производных этого ряда позволяет во многих случаях успешно подбирать необходимый антибиотик. Так, пенициллин N (карбенициллин) и амоксициллин активны также и против грам-отрицатель- ных бактерий. Ампициллин имеет широкий спектр действия и может быть использован орально, так как не гидролизуется желудочными ферментами. Сложные эфиры ампициллина (декам- пициллин, ленампициллин, сультами- циллин) имеют еще и то преимущество, что они легче усваиваются кишечными стенками, а попав в кровоток — гидролизуются, высвобождая исходный
антибиотик, т.е. эти сложные эфиры являются своего рода пролекарствами (про-антибиотиками).

Механизм антибактериального действия пенициллинов основан на блокировании конечной стадии синтеза бактериальной стенки.

Цефалоспорины очень близки по структуре, происхождению и механизму действия к пенициллинам. Достаточно сказать, что первый цефалоспо- рин С был обнаружен при исследовании антибактериальной активности гриба Cephalosporum acremonium вместе с пенициллином N. Оба они проявили активность против грам-отрицательных и грам-положительных бактерий. Но цефалоспорин оказался значительно менее активным, поэтому лечебное лидерство пошло к пенициллинам. Однако впоследствии выяснились следующие важные преимущества цефало- споринов: они оказались устойчивыми к ферментативному расщеплению
пенициллиназами и практически все они (после получения огромной серии полусинтетических антибиотиков этого типа) проявили активность как против грам-положительных, так и против грам-отрицательных бактерий, т.е. были получены антибиотики широкого спектра действия.

Структура молекулы природного цефалоспорина С имеет следующие характерные моменты: основной ее скелет представлен (так же, как и у пенициллинов) р-лактамным фрагментом, но в отличии от последних, он сконденсирован с шестичленным тиа- зиновым циклом. Также имеются карбоксильная и амидная функции в соответствующих положениях основного ядра. Важно, что в молекуле цефалоспорина С содержится еще и спиртовая функция аллильного типа, обеспечивающая соединению дополнительные химические возможности (в данном случае, ацилирование).


3
О




Микробиологически доступным является лишь цефалоспорин С, который продуцируется как на натуральной, так и искусственной средах грибами рода Cephalosporium К сожалению, не было найдено ферментов, способных удалять остаток амино-адипиновой кислоты и таким образом высвобождать 7-амино-цефалоспорановую кислоту, удобную для последующих химических превращений, как это было осуществлено в пенициллиновом ряду. Поэтому химические способы модификации в цефалоспориновом ряду начинаются на одну стадию раньше — с удаления аминокислотного остатка при С7. Богатые возможности для получения производных цефалоспорина реакцией
аллильного нуклеофильного замещения открываются за счет высокой подвижности ацетильной группы при С3. Таким образом, общая схема получения полусинтетических производных цефалоспоринов имеет следующий вид (схема 11.1.5).

Первая стадия — это гидролиз с использованием силильной защиты,вторая стадия — нуклеофильное замещение (Nu-H — нуклеофильный реагент), третья стадия — электрофильное замещение (R- X — электрофильный реагент). Кроме того, следует отметить еще способ химической модификации цефалоспоринов переводом их в дезацетоксипроизводные, что открывает дополнительные возможности варьирования их структур (схема 11.1.6).


Такими способами было получено более 30 000 соединений цефало- споринового ряда, из которых около 30 представителей нашли достаточно эффективное применение в лечебной практике (табл. 11.1.2-11.1.5).

Как видно из таблиц, цефалоспори- ны представлены препаратами нескольких поколений, в которых постепенно
увеличивается широта спектра их действия, особенно по отношению к грам- отрицательным бактериям, включая синегнойную палочку Наиболее активные в последнем плане антибиотики — цефтазидим и цефоперазон. К настоящему моменту уже идут наработки це- фалоспоринов 4-го поколения, примерами которых могут служить цефепим



Таблица 11.1.3 (продолжение).
Название R R'
Цефуроксим О-

ЧУ 11 и N-ОСНз

-ch2-oconh2
Таблица 11.1.4. [Дефалоспорины 3-го поколения
МН2.

У=\

S. А—С—СО—NHL

II N— N-OR

Обобщая формула

,соон
Название R R1
Цефотаксим сн3- -сн2-ососн3
Цефменоксим сн3- N—N

// ^ —СН2—S—N

N

СНз
Цефтриаксон сн3- СНзч N—N

-сн04ч

О

Цефтазидим СНз

ноос-с—

СНз

-°н
Цефиксим ноос-сн2- -сн=сн2
Таблица 11.1.5. Цефалоспорины 3-го поколения


общая формула



300 Введение в химию природных соединений
Таблица 11.1.5 (продолжение).
Название R R'
Цефоперазон
Цефпирамид СН3

)—N

Р-

N—N

// ^ —СН2—S—Ч. N

N

НО СН3



Таблица 11.1.6 (продолжение).
Название Структура

Меропенем
ОН
Циластатин — ингибитор DHP-I, стабилизатор имепенема т vitro
>
соон




Пенициллины и цефалоспорины имеют в качестве своих аналогов кислородные производные — оксапенамы и оксацефалоспорины (табл. 11.1.7).

Имеется также группа моноцикли- ческих (З-лактамных антибиотиков, т.е. в их структуре присутствует только четырехчленный азетидиновый цикл.

Таблица 11.1.7. Оксацефалоспорины



Структура
302 Введение в химию природных соединений
Таблица 11.1.7 (продолжение).
Название Структура
^.0
Клавулановая кислота I \=сн— СН2ОН

ингибитор р-лактамазы

н "соон

0^
Таблица 11.1.8. Моноциклические р-лактамы
Название Структура

Тигемонам


Эти антибиотики продуцируются мик- некоторыми видами Pseudomonas. Ряд роорганизмами родов Acetobacteri- антибиотиков этой структуры получают ит, Gluconobacterium, Chromobacterium, химическим синтезом (табл. 11.1.8).

11.2.

<< | >>

Еще по теме Коферменты:

  1. Глава 10. ВИТАМИНЫ И КОФЕРМЕНТЫ
  2. ВИТАМИНЫ И КОФЕРМЕНТЫ
  3. Витамин В3 (пантотеновая кислота)
  4. Нестероидные анаболические препараты
  5. Литература
  6. Витамин В6 (пиридоксин)
  7. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  8. Препараты с антиоксидантной направленностью[3]
  9. Никотиновая кислота или витамин В5 (РР), ниацин
  10. Антифолаты
  11. Наследственные формы
  12. ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ
  13. С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ.С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ. С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази
  14. Витамин N (липоевая кислота)