<<
>>

9.3. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ЭЛИМИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При систематическом изучении выделения различных веществ во многих случаях (например, рис. 7.4 и табл. 9.1) можно убедиться в том, что скорость экскреции гидазепама (т.е. его количество, выделяемое в единицу времени) изменяется пропорционально его концентрации в плазме крови. В то же время скорости экскреции разных веществ почками существенно различаются, причем различия эти сохраняются даже в том случае, если рассчитывать скорость выведения для одинаковых значений концентрации веществ в плазме и скорости диуреза.

Такие различия обусловлены тем, что экскреция многих веществ осуществляется почками не одинаковыми способами. Так, если лекарство фильтруется в клубочках и секретируется в канальцах, то скорость его экскреции, очевидно, будет выше, чем у препарата, подвергающегося после фильтрации канальцевой реабсорбции (рис. 9.2). Более того, даже если различные лекарственные вещества выводятся одинаковым способом, скорость их экскреции может быть различна, если механизмы их транспорта в канальцах неодинаковы (например, в случае простой и облегченной диффузии). Для того, чтобы объяснить различия в скорости выведения почками тех или иных веществ, необходимо количественно оценить интенсивность их фильтрации в клубочках

и переноса в канальцах. Такая оценка стала возможна после введения понятия клиренса и разработки фильтрационно-реаб- сорбционно-секреторной гипотезы.

Принципы лекарственного клиренса сходны с концепцией клиренса в физиологии почек, в соответствие с которой клиренс креатинина определяется как скорость его элиминации с мочой в сравнении с концентрацией в плазме.

Важно отметить аддитивный характер клиренса. Элиминация вещества из организма может происходить, как указывалось выше, с участием процессов, идущих в почках, печени, легких и других органов. Путем деления скорости элиминации в каждом из органов на концентрацию лекарств в плазме крови мы получаем относительный клиренс каждого органа. В совокупности эти отдельные показатели образуют общий системный клиренс (С/).

Величина общего клиренса, является одной из фундаментальных экспериментальных характеристик в фармакокинетике и определяется произведением кажущегося объема распределения вещества на константу элиминации:

ct = vkel

В соответствие с этим определением размерность общего клиренса зависит от размерностей V и kel. В зависимости от того или иного способа выражения каждой из них размерность С1 может быть: мл/мин, л/час, мл/(мин-кг), мл (мин-м2) и т. д.

Иногда такой процесс обозначают как элиминацию первого порядка. В этом случае клиренс можно измерить путем расчета площади под кривой на графике время—концентрация после введения определенной дозы. Отсюда клиренс пропорционален дозе, разделенной на величину площади под кривой:

D

AUC

Таким образом, клиренс какого-либо вещества количественно равен объему плазмы, полностью очищающемуся от него (почками, печенью и т. д.) за 1 мин.

В некоторых случаях исследователю необходимо уточнение механизмов экскреции лекарства с мочой. С этой целью, используя закономерность, представленную на рис. 9.2 и определяя соответствующий клиренс веществ можно судить о способе их выведения. Если сравнить клиренс препарата (С1Ь) с клиренсом инулина (С/;), можно сделать следующие выводы:

1. С1Ь< С1{. экскреция вещества происходит путем фильтрации и реабсорбции;

2. С1Ь = С1{. экскреция вещества происходит путем фильтрации;

3. С1Ь > С1{. экскреция вещества происходит путем фильтрации и секреции.

Правомочность подобных заключений зависит от того, насколько исходные допущения применимы по отношению к исследуемому веществу. В связи с этим бывает необходимо проводить дополнительные исследования (молекулярная масса, связывание с белками плазмы и др.).

Другим вспомогательным параметром, характеризующим процесс элиминации лекарств и связанным определенным образом с клиренсом является период полувыведения препарата (^1/2)- В простейшем случае организм рассматривается как единое целое, имеющее размер, равный Vd. Поскольку элиминирующие препараты органы очищают от них ту плазму или кровь, которая проходит через данный орган эти жидкости находятся в равновесном состоянии с общим объемом распределения. Таким образом tl/2, зависит от объема распределения и клиренса:

. _ 0,693-У,

1/2 а

Период полувыведения сам по себе недостаточен для использования в качестве показателя элиминации лекарств или их распределения. Заболевание может повлиять на физиологические параметры организма, а отсюда на объем распределения, клиренс и, таким образом, показатель tl/2 не обязательно будет отражать истинную картину ожидаемых изменений элиминации лекарства.

При повторном введении лекарства оно может накапливаться в организме до тех пор, пока не прекратится выведение. Это связано с тем, что теоретически требуется неограниченное время для полной элиминации данной дозы. Практически это означает, что если интервал между дозами короче, чем четыре полу- выведения, то может возникнуть кумуляция. Общепринятый показатель кумуляции обозначают как фактор кумуляции (R). Он определяет отношение стационарной концентрации (С„) к концентрации, достигаемой после введения первой дозы (С,):

Стационарная концентрация лекарства в плазме крови — та концентрация, которая содержится в ней при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. В случае введения или приема препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах используют понятие максимальной стационарной концентрации: С„(тах). В большинстве случаев R рассчитывается, используя показатели См(тах) и С,(тах).

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме 9.3. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ЭЛИМИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ:

  1. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВ
  2. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ПРОЧНОСТИ СВЯЗЫВАНИЯ
  3. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная система обеспечения качества лекарственных средств
  4. 11.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства
  5. 12.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
  6. 13.Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диуретики (мочегонные средства)
  7. Оценка эффективности лекарственного препарата
  8. ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ
  9. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТАНТАЛОВЫХ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СРЕДСТВ
  10. Усиление элиминации токсических веществ
  11. Классификация лекарственных средств
  12. Лекарственные средства
  13. Критерии качества лекарственных средств
  14. Глава 3 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА s-ЭЛЕМЕНТОВ
  15. Глава 4 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА р-ЭЛЕМЕНТОВ
  16. Глава 6 РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  17. Глава 7ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  18. Глава 9 АЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  19. Глава 10 КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА