<<
>>

КОМПЬЮТЕРНЫЙ СИНТЕЗ

Одной из наиболее важных научных разработок по применению компьютеров в органической химии является поиск возможных путей синтеза веществ, получивший название в литературе «компьютерный синтез», сокращенно КС.

Большинство программ КС в процессе работы, как при прямом, так и при обратном направлении поиска основаны на построение «дерева синтеза». Для этого используется необходимое вещество (химическая система, ХС), в случае ретро-синтетичес- кого подхода, а при планировании прямого направления в ХС входят несколько веществ.

При осуществлении программы КС в нее вводится структура соединения, входящая в заданную ХС. Программа генерирует набор предшественников заданной ХС, опираясь на эмпирические или логические инструкции, которые заложены в соответствующую программу. Такая процедура может повторяться для всех или части структур, которые генерировались на первой стадии, т. е. до того времени пока не будут выполнены некоторые заданные условия окончания построения «дерева синтеза» [644].

В целом задачу выбора и оценки путей синтеза можно определить как намерение сократить «дерево синтеза», т. е. исключить из него химические преобразования и вещества, которые не удовлетворяют исследователя тем или иным критериям отбора. Критерии отбора позволяют значительно сократить «дерево синтеза», а также упорядочить генерацию предшественников заданной ХС таким способом, чтобы в первую очередь программа генерировала наиболее вероятные или экономичные пути синтеза.

Специфика задания КС определяет следующие основные проблемы:

— изображение и анализ химических структур в программах КС;

— представление и анализ химических реакций (трансформаций) в программах КС;

— критерии отбора в программах КС.

Существуют множество программ КС. Одни из них — полностью оригинальные, другие представляют собой модификации, ранее разработанных [645]. Практически все они используют возможности введения структуры заданного КС в виде рисунка, который достигается с помощью специальных графических приборов (графический дисплей, световое перо и т. д.). Полученная графическая информация преобразуется в некоторое внутреннее представление структуры в программе.

Доступ к формализованным описаниям способов представления химических реакций в КС может быть двух видов. Во-первых, эмпирическое направление КС, использующее закодированные сведения об известных органических реакциях. Во-вторых, неэмпирический КС, когда трансформации генерируются логико-комбинаторным путем, без привлечения фактических сведений. С этой целью, обычно, используется набор определенных логических инструкций или комбинаторные алгоритмы.

В настоящее время многие программы неэмпирического КС включают и взаимодействие с банками данных, обращение к которым позволяет производить химическую оценку полученных результатов, т. е. позволяет реализовать эмпирический критерий отбора.

Что касается представления и анализа химических реакций в программах КС, то они относятся к эмпирическому направлению и используют в своей работе библиотеки трансформаций [646], имеющие общие черты. Они включают информацию (описание) о структурных фрагментах, которые обязательны в заданной ХС, для того чтобы данная трансформация могла осуществляться. Кроме того, описание включает также перечень структурных изменений, которые нужно произвести, чтобы генерировать структуры, соответствующие результату применения данной трансформации в заданной ХС.

Наконец, обязательно присутствует идентификатор каждой трансформации.

Наиболее важная проблема КС — создание и формализация критериев отбора. В программах эмпирического КС используют чаще всего следующие стадии поиска:

1) выбор определенной стратегии синтеза, которая ограничивает число и вид превращений, доступных в библиотеках трансформаций;

2) оценка или отбраковка конкретных трансформаций до их применения в заданной ХС;

3) оценка или отбраковка конкретных предшественников, заданной ХС, полученных в результате трансформации.

Выбор надлежащей стратегии осуществляется, как автоматическим способом, так и при участии пользователя. Обычно используются несколько стратегий, позволяющих отыскать весьма эффективные пути синтеза. Как правило, к основным стратегиям относят следующие типы [647]:

1) стратегия применимости, т. е. поиск в библиотеках трансформаций всех превращений, которые применимы в заданной ХС;

2) стратегии, ориентированные на трансформации, т. е. поиск в библиотеках трансформаций известных, достаточно надежный реакций, с помощью которых можно осуществить необходимый синтез заданной ХС;

3) структурно-ориентированные стратегии, т. е. поиск трансформаций, приводящих именно к таким предшественникам заданной ХС, которые содержат определенные структурные фрагменты;

4) топологические стратегии, т. е. поиск трансформаций, приводящих к разрыву одной или нескольких связей, в результате чего происходит упрощение структуры исходной ХС;

5) стереохимические стратегии, т. е. поиск трансформации, с помощью которых можно осуществить синтез заданного КС с определенной конфигурацией всех реагентов;

6) стратегии, ориентированные на функциональные группы, т. е. поиск трансформаций, осуществляющих введение, удаление, защиту или их изменение.

Значительные количества стратегий дает возможность удовлетворить любые запросы оператора, однако делает процесс длительным. Для решения этой проблемы в каждой библиотеке трансформаций всем структурным фрагментам присваивают соответствующие рейтинги. Наиболее высокие показатели имеют структурные фрагменты, при образовании которых осуществляется одновременное замыкание наибольшего числа связей (реакции Симмонса—Смитта, Дильса—Альдера).

Что касается химических превращений, то в каждом разделе библиотек они расположены в порядке уменьшения приоритетности синтетических реакций. Наивысший рейтинг имеют реакции введения функциональных групп; затем следуют реакции построения молекулярного скелета, реакции изомеризации, реакции введения защиты, удаления защиты функциональных групп. Реакции фрагментации имеют самый низкий рейтинг, поскольку такие трансформации усложняют структуру заданной ХС.

Вопрос оценки вероятности протекания реакции решается в программах КС с помощью формальных и эмпирических критериев отбора. Трансформация считается формально возможной, если в заданной ХС присутствует структурный фрагмент, формально необходимый для осуществления данной трансформации. Эмпирические критерии отбора реализуются на основе более глубокого анализа структуры заданной ХС, условий реакции, реагентов и т. д. Окончательная оценка (рейтинг) трансформации определяется в результате выполнения ряда тестов, содержащихся в самом описании трансформации.

В некоторых случаях кроме тестов используются так называемые «списки целей», которые содержат указания о требуемых изменениях скелета и функциональных групп. Параллельно с этим, происходит отбраковка превращений из библиотек трансформаций если их тип не соответствует ни одной из целей, перечисленных в списке.

Формальная корректность генерированных структур в некоторых программах ретро-синтетического направления определяется дополнительными критериями, среди которых основное место занимают специальные банки данных (каталоги) доступных соединений.

Следовательно, в решении задач планирование синтеза биологически активных веществ, прогнозирование направления реакций значительную роль играет КС. Использование такого методического подхода значительно упрощает реальный синтез, создает предпосылки для разработки высокопродуктивных технологий.

12.3.2.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме КОМПЬЮТЕРНЫЙ СИНТЕЗ:

  1. Компьютерная томография
  2. Компьютерная томография
  3. Компьютерная томография головного мозга
  4. Краткая хронология компьютерных технологий
  5. РЕФЕРАТ. ВЛИЯНИЕ КОМПЬЮТЕРНЫХ СЕТЕЙ НА ЧЕЛОВЕКА2018, 2018
  6. РЕФЕРАТ. КОМПЬЮТЕРНАЯ ТЕРМОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГЛАЗА И ОРБИТЫ2018, 2018
  7. Нормальний синтез андрогенів
  8. Индукторы синтеза интерферонов
  9. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА БЕЛКА
  10. ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА КЛЕТОЧНОЙ СТЕНКИ
  11. Препарати, що інгібують синтез сечової кислоти