<<
>>

КОНСТРУИРОВАНИЕ И СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Известно, что всего лишь одно из 10 000 веществ с предполагаемой терапевтической активностью (экстрагируемых, синтезируемых или тестируемых в исследовательских лабораториях) проходит весь путь от разработки до внедрения в клиническую практику.

Все кандидаты в препараты, как правило, подвергаются скринингирующему исследованию на животных с помощью набора тестов, предназначенных для выполнения интересующих исследователя эффектов. Подобный скрининг в настоящее время представляет собой очень сложное и дорогое исследование.

Соответствующий скрининг предполагает сведение к минимуму риска, сопровождающего этот этап исследования, так как ошибка, допущенная в нем, влечет за собой большие финансовые потери. Здесь имеется ввиду обнаружение недостатков у кандидата в доклинических и особенно в клинических испытаниях.

Основными причинами неудач, с которыми сталкивается исследователь в процессе внедрения в медицинскую практику оригинальных веществ относятся следующие [564]: неудачные фармакокинетические и биофармацевтические показатели (40 %), отсутствие надлежащей эффективности (30 %), токсичность (21 %), коммерческие причины (8 %).

Следовательно, в процессе конструирования таких препаратов или их скрининга были допущены серьезные ошибки. Для того, чтобы исключить подобные недоразумения на стадии конструирования лекарственных средств используются различные методические приемы. Один из них — выяснение зависимости между химическим строением веществ, их физико-химическими свойствами и биологической активностью (био-физико-хи- мические свойства). Установление таких закономерностей позволяет проводить синтез препаратов более целенаправленно. При этом важно выяснить, какие химические группы и особенности структуры определяют основные эффекты исследуемых веществ.

В последние годы наметились новые подходы к созданию лекарственных препаратов. В этом случае за основу берется не биологически активное вещество, как это делалось ранее, а биологическая мишень, с которой оно взаимодействует (рецептор, фермент и т. п.). Для таких исследований необходимы максимально подробные данные о трехмерной структуре тех макромолекул, которые являются основной мишенью для препарата. В настоящее время имеется банк таких данных (см. приложение 2), включающих значительное число рецепторов ферментов и нуклеиновых кислот. Прогрессу в этом направлении способствовал ряд факторов. Прежде всего был усовершенствован рентгеноструктурный анализ, а также разработана спектроскопия, основанная на ядерно-магнитном резонансе. Последний метод открыл принципиально новые возможности, так как он позволил устанавливать трехмерную структуру веществ в растворе, т. е. в некристаллическом состоянии. Существенным моментом явилось и то, что с помощью генной инженерии удалось получить достаточное количество субстратов для подробного химического и физико-химического исследования.

Важнейший аспект физико-химической фармакологии заключается в том, что наряду с приборными (инструментальными) физическими методами все большее место в ней занимает компьютерное моделирование.

Первоначально (около тридцати лет назад) термин «компьютерное моделирование» чаще всего соответствовал понятию численного (осуществляемого на ЭВМ) эксперимента [565]. Однако в то время уже были широко распространены квантовохимические расчеты и некоторые другие громоздкие вычислительные задачи. Постепенно граница между расчетами такого типа и собственно компьютерными экспериментами стала размываться. Действительно, и в том, и в другом случае при правильной постановке исследования расчет приводит к получению новой информации, причем вычисления отнюдь не сводятся к обработке результатов экспериментальных измерений.

В настоящее время компьютерное моделирование как метод исследования находит широкое применение. Применительно к весьма разнообразным разделам естествознания (и даже не только естествознания) к области компьютерного моделирования можно отнести следующие задачи [566]:

1. Расчетное воссоздание (восстановление, построение) какой-либо системы и/или ее свойств.

2. Расчетное воспроизведение какого-либо процесса (компьютерный эксперимент).

3. Выявление и описание функциональных зависимостей (корреляций).

Это моделирование, потому что всегда используется некоторая модель (приближение). Оно компьютерное, поскольку требуется значительный объем вычислений.

Если теперь обратиться к физико-химической фармакологии, то конкретное содержание перечисленных задач можно представить следующим образом:

1. Расчеты строения и спектров молекул и других атомномолекулярных систем на основе квантовой химии и теоретической молекулярной спектроскопии.

2. Построение потенциальных поверхностей.

3. Установление корреляции «структура—активность» на основе молекулярной динамики.

Примечательно, что компьютерное моделирование почти неизбежно, почти всегда придает описанию рассматриваемой системы структурный оттенок, либо описание оказывается полностью структурным. Это закономерно: структурные представления все шире и глубже внедряются в химию, новейшие достижения химиков очень часто связаны с изучением именно структурных аспектов явлений. Многочисленные примеры такого рода можно найти в биохимии и смыкающейся с ней молекулярной биологии (функционирование белков и полинуклеотидов, иммунологические реакции).

Отметим, что само понятие «структура» временами используется неточно и даже вообще не по существу. В действительности структура — это сложное многоуровневое понятие, существующее в форме ряда весьма различных приближений, и нужно им пользоваться так, чтобы в каждом конкретном случае была ясна сущность и степень достоверности подразумевающейся модели.

В работе [566] приводится определение структуры.«Структура — это всегда модель, это всегда некое приближение. Стоит отметить, что если в английском языке для понятия «приближение» есть два термина: approach и approximation, то в русском для этого существует лишь одно слово — «приближение», но от этого оно не теряет своих двух смыслов: все равно оно остается, с одной стороны, приближением в смысле approach и с другой — приближением в смысле approximation. Структура есть приближение в обоих значениях этого слова».

Чаще всего и подробнее всего рассматривается структура молекул и кристаллов, но чрезвычайно важна для химии и структура других конденсированных фаз, а также прочих образований, которые не являются молекулами (например, ассоци- атов и кластеров).

Используя имеющиеся данные о свойствах многих биологических макромолекул, удается с помощью компьютеров моделировать и их структуру. Это дает четкое представление о геометрии не только всей молекулы, но и ее активных центров, взаимодействующих с лигандами. Исследуются особенности топографии поверхности субстрата, характер его структурных элементов и возможные виды межатомного взаимодействия с эндогенными веществами или ксенобиотиками. С другой стороны, компьютерное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяет составить достаточно полное представление о трехмерной структуре фармакологических веществ и распределении их электронных полей. Такая суммарная информация о физиологически активных веществах и биологических мишенях их действия (рецепторы, ферменты, гены, переносчики) должна способствовать эффективному конструированию потенциальных лигандов с высокими комплементарностью и аффинитетом.

12.1.1.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме КОНСТРУИРОВАНИЕ И СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ:

  1. ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ИЗВЕСТНОЙ СТРУКТУРЕ РЕЦЕПТОРА
  2. Глава 5.БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  3. 12.3. ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ХИМИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
  4. ОПИСАНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ВЕЩЕСТВ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
  5. Георгиевский В. П., Комиссаренко II. Ф., Дмитрук С. Е.. Биологически активные вещества лекарственных растс- ний/Георгиевский В. П., Комиссаренко II. Ф., Дмитрук С. Е.—Новосибирск: Наука, Сиб, отд-ние,1990, 1990
  6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  7. Коллектив авторов. Биологически активные вещества гидробионтов - новый источник лекарств. Под редакцией канд. мед. наук О. Г. Саканде лидзе и канд. мед. Наук. Кишинев, «Штиинца», 1979, 248 с., 1979
  8. Биологическая активность ИЛ-1
  9. Биологически активные добавки к пище
  10. Проявление биологической активности на разных клетках-мишенях
  11. Садоян В. А.. Биологически активные добавки на фармацевтическом С14 рынке2006, 2006
  12. ВЕЩЕСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ ОТ ПОВРЕЖДЕНИЯ
  13. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ГЕЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПОРАЖЕНИЙ МЯГКИХ И КОСТНЫХ ТКАНЕЙ
  14. ВОЗМОЖНОСТИ МЕХАНОХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ В ПОЛУЧЕНИИ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК
  15. ОТРАВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕДИКАМЕНТАМИ И БИОЛОГИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ (T36-T50)
  16. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, МЕДИКАМЕНТЫ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ПРИЧИНОЙ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ПРИМЕНЕНИИ (Y40-Y59)