<<
>>

КОСВЕННЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КОМПЛЕМЕНТАРНОСТИ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРУ

Такие подходы основаны на предположении о том, что наиболее активные молекулы лучше соответствуют полости и активным центрам рецептора. Следовательно получив трехмерное изображение структуры молекулы биологически активного вещества и выполнив их оптимальное совмещение (выравнивание, суперпозицию) можно получить относительную модель рецептора.

Неактивные молекулы используются в качестве информативных о индифферентных областях рецептора. Характеристики сформированной таким образом молекулы используются в дальнейшем для описания связи структура—биологическая активность. Лиганды, подвергаемые непрямому 3D QSAR анализу должны быть близки по размерам и форме, поскольку лишь в этом случае возможно однозначное конструирование молекулы.

В данном случае, собственно как и в большинстве аналогичных ситуаций, для оценки биологической активности веществ по их физическим, химическим и физико-химическим показателям применяются методы QSAR, основанные на поиске статистической зависимости (корреляции) между этими показателями.

Фактически при поиске такой корреляции используется регрессионный анализ. Получаемые при этом уравнения, связывающие структурные показатели с биологической активностью, обычно называют корреляционными или регрессионными уравнениями типа структура—активность [596].

Связь между структурными показателями и биологической активностью веществ может быть определена либо чисто эмпирическим подбором показателей, исходя из общих соображений, либо на основе модельных представлений.

Примером модельного подхода в сочетании с эмпирическим может служить классический метод, разработанный Ханчем [597]. Базовыми показателями в такой системе QSAR являются липофильность и электронные свойства веществ, а также их активность, такая взаимосвязь описывается следующим уравнением:

Log BR — f{r, г2, г3, ...),

где BR — биологический ответ (IC50, ED50, LD50, К, и др.), а гп — молекулярные дескрипторы.

Следовательно, в модели Ханча используются представления о линейной зависимости свободной энергии изучаемого процесса от физико-химических параметров соединений, которые считаются независимыми переменными.

Наряду с этой моделью существуют и другие. Например, в аддитивной модели Фри—Вилсона биологическая активность представляется как сумма активности типового соединения в гомологическом ряду и активностей заместителей. Принимается предположение о равном вкладе заместителя в одном и том же положении независимо от того с каким соединением в ряду он связан. Критические замечания по этому поводу известны [598].

Напомним, что структура химического соединения может быть представлена в виде структурной химической формулы, в виде электронной структуры, характеризуемой определенным набором квантово-химических индексов и, наконец, в виде трехмерной структуры (3D).

Одной из трудностей в использовании 3D QSAR методов является проблема внутреннего движения нежестких молекул (проблема конформационной лабильности).

Это обусловлено тем, что в ходе взаимодействия с рецептором, молекула лиганда приобретает конформацию, не соответствующую ее глобальному минимуму энергии. Поэтому, в случае отсутствия экспериментальной информации о такой конформации молекулы, следует пользоваться дополнительными приемами:

1. использование конформации с глобальным минимумом энергии;

2. поиск пространственно подобных молекул в базах данных;

3. генерирование большого числа стерически допустимых конформаций для каждого вещества.

Как правило, их отличие в энергии от глобального минимума составляет АЕ = 5—6 ккал/моль [599]. Такая разница в энергии может быть скомпенсирована при взаимодействии молекулы с активным сайтом биофазы действия. Дальнейший анализ полученных конформаций связан с предположением о том, что анализируемые параметры имеют положительную корреляцию с проявляемой активностью «активных» конформаций молекул.

4. Подгонка конформации (варьирование торсионных углов) соединения под некий шаблон. Им может быть наиболее жесткая из активных структур рассматриваемой серии, т. к. ее конформация изначально является «активной».

Первым шагом при построении большинства моделей 3D QSAR является оптимальное совмещение структур исследуемой серии. Автоматизация такого совмещения обычно проводится минимизацией некоторой функции, отражающей структурное подобие совмещаемых молекул.

Структурное подобие зависит от координат атомов. В этом случае возможно совмещение по атомам, входящим в состав фармакофорных групп или по атомам, лежащим в основе жесткого каркаса молекулы, а также по всем атомам молекулы [600].

Структурное подобие зависит также от распределения различных физико-химических свойств в молекулах. Такая процедура чаще всего применяется для молекул, отличающихся по своему строению. В таких случаях молекула помещается в пространственную решетку размером 0,4—1,0 А. Для каждой точки решетки, рассчитываются физико-химические параметры, являющиеся существенными для проявления биологической активности. Процедура совмещения сводится к минимизации отличий в ячейках решеток.

Часто используемым приемом при анализе связи структура—свойство, является метод расположения молекул в главных осях инерции [601].

Один из наиболее популярных методов 3D QSAR—CoMFA (раздел 12.1.2). В методе CoMFA каждая молекула из исследуемой выборки помещается в пространственную кубическую решетку. Затем в каждый узел решетки помещается пробный атом, «щуп» для оценки стерического и электростатического взаимодействий. Атом щуп менял свойства Sp3 — углеродного атома и заряд + 1,0. Значения стерического отталкивания, превышающие 30 ккал/моль, отсекаются. Для электростатического взаимодействия применимо то же правило, с той лишь разницей, что отсекаемые значения могут быть положительными и отрицательными.

Правило выравнивания, расположение молекулярных моделей внутри зафиксированной решетки, является наиболее важной настроечной характеристикой метода CoMFA, поскольку рассчитываемые энергии взаимодействия сильно зависят от относительного расположения молекул. При операции «подгонка поля» минимизируются различия в сумме стерических и электростатических энергий. Если используется серия конфор- мационно жестких молекул «Правило выравнивания» заменяется оптимальным совмещением жестких фрагментов структур молекул с молекулой-шаблоном [594].

Несмотря на свои большие возможности метод CoMFA имеет ряд недостатков:

1) метод в его стандартной форме не учитывает энтропийный фактор взаимодействия лиганд—рецептор;

2) метод не учитывает возможность образования водородных связей между молекулами лиганда и рецептора;

3) потенциал Леннард—Джонса, учитывающий стерическую составляющую суммарной энергии взаимодействия, весьма чувствителен к изменению расстояния в точках вблизи атомов молекулы, что вынуждает использовать значение 30 ккал/моль в качестве граничного;

4) контурные карты, используемые для интерпретации результатов CoMFA иногда имеют ряд разрывов и отражают только участки, находящиеся вне молекулы.

С помощью метода CoMSIA (Comparative molecular similarity analysis) — метод сравнительного анализа индексов подобия сделана попытка [602] преодолеть некоторые недостатки CoMFA. Обычно подобие оценивается с помощью следующих физико-химических свойств: атомного радиуса, атомного заряда, log Р, Cd и Са. В качестве статистического метода (как и в CoMFA) используется PLS-метод.

Использование математического аппарата позволяет избежать недостатков метода CoMFA, обусловленных наличием отсекаемых значений. Кроме того, строящиеся в рамках метода контурные карты легче интерпритируются по сравнению с картами, полученными методом CoMFA.

Рецепторно-лигандное взаимодействие положено в основу еще двух методов QSAR [603]. Особенность первого, так называемого «докинг» метода, заключается в установлении трехмерной структуры рецепторно-лигандного комплекса, который может быть сформирован как с лабильными, так и с жесткими молекулами биологически активных веществ. В зависимости от используемых дескрипторов для «докинг» метода разработаны различные программы: DOCK, Flex, FLOG, GOLD, PRO SELECT [604].

Ко второму методу относятся программы SPROUT, LUDI, PRO LIGAND, LEGEND, CONCEPTS, MCSS, HOOK, SPLICE и др., использующие индикаторные (de novo константы) дескрипторы. Они кодируют в неявном виде различные структурные особенности соединений (свойства Са и Cd, наличие или отсутствие водородной связи внутри молекул, орто-эффекты, цис-, транс- или стереоизомерию), поэтому отнести их к какому-либо одному классу трудно.

Индикаторные дескрипторы особенно полезны [578] на ранних стадиях исследований. С их помощью могут формироваться комбинации различных подвыборок веществ с рассматриваемой активностью для получения обучающей выборки, предназначенной для QSAR.

В совокупности различные способы определения связи структура—активность образуют один из важнейших методологических подходов для выявления закономерностей LADMER, которые в большинстве случаев осуществляются с применением компьютерной техники и соответствующего математического обеспечения.

12.1.6.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме КОСВЕННЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КОМПЛЕМЕНТАРНОСТИ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРУ:

  1. II. Кининовые рецепторы и сопряжение рецептор-эффектор X. П. РАНГ (Н.Р. RANG)
  2. Рецепторы клеточной поверхности Иммуноглобулиновые рецепторы
  3. МЕТОДЫ ОЦЕНКИ МАССОПЕРЕНОСА
  4. РЕФЕРАТ. МЕТОДЫ ОЦЕНКИ КРОВОПОТЕРИ2018, 2018
  5. Локомоция, вызванная лигандами
  6. Возможности метода оценки качества жизни у детей
  7. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БАЛЛЬНОЙ ОЦЕНКИ ФАКТОРОВ РИСКА
  8. РЕФЕРАТ. КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ МЕТОДОВ ИММУНОДИАГНОСТИКИ2018, 2018
  9. ПРИНЦИПЫ КОМПЛЕМЕНТАРНОСТИ СВЯЗЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВ БИОЛОГИЧЕСКИМИ МАКРОМОЛЕКУЛАМИ
  10. Возможности метода оценки качества жизни в ревматологии
  11. Биохимические методы исследования и ОЦЕНКИ ФИЗИЧЕСКОЙ РАБОТОСПОСОБНОСТИ
  12. Использование метода стандартизации при оценке здоровья населения и показателей работы учреждений здравоохранения
  13. СТЕРЕОСПЕЦИФИЧНОСТЬ СВЯЗЫВАНИЯ ЛИГАНДОВ С БЕЛКАМИ
  14. Виды вариационных рядов. Методы вычисления, оценки и использования средних величин во врачебной деятельности
  15. Методы изучения корреляционных связей при оценке показателей здоровья и факторов окружающей среды
  16. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВА С РЕЦЕПТОРОМ
  17. Рецепторы
  18. Афферентные рецепторы