<<
>>

Лекарственные средства нуклеозидов

Известно, что в клетках микроорганизмов, в растительных и животных тканях содержатся нуклеозиды, не являющиеся компонентами нуклеиновых кислот. Эти вещества обладают антибиотической активностью. Структурно они очень похожи на обычные нуклеозиды, поэтому в организме играют роль антиметаболитов.

Одно из самых опасных вирусных заболеваний — синдром приобретенного иммунодефицита — СПИД (AIDS — acquired immunodeficiency syndrom).

В мире число инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) превысило 30 млн.

Среди синтетических нуклеозидов важное значение принадлежит зидову- дину (ретровир ази ти, азидотимидин) (см. табл. 11.5).

Как известно, репликация вирусов полностью зависит от процессов синтеза ДНК, РНК и белков в клетке хозяина и включает несколько этапов:

адсорбцию и проникновение в клетку;

синтез ранних, неструктурных белков, например, полимераз нуклеиновых кислот;

синтез РНК или ДНК;

синтез конечных, структурных белков;

созревание (сборка) вирусных частиц и их выход из клетки.

Антивирусное действие ЛС может реализовываться на любом этапе. Мишень действия зидовудина — обратная транскриптаза, синтез ДНК. Обратная транскриптаза ВИЧ в 20—30 раз более чувствительна к ингибирующему действию ЛС, чем полимераза клеток млекопитающих.

Механизм действия зидовудина включает процесс фосфорилирования в клетках и превращение в трифосфат, ингибирование обратной транскриптазы вирионов, что препятствует образованию ДНК из вирусной РНК. При этом подавляется синтез РНК и вирусных белков. Происходит значительное снижение репликации вирусов.

Зидовудин не приводит к излечению, а лишь задерживает развитие заболевания. Через 6 — 8 мес к нему развивается устойчивость ретровируса. Побочное действие: анемия, нейтропения, лейкопения, анорексия, рвота, боли в животе, диспепсия, повышение температуры, головная боль, бессонница, слабость, миалгия, сыпь.


По химической природе зидовудин относится к дидезоксинуклеозидам. Его молекула содержит тимин (пиримидиновое основание) и производное диде- зоксирибозы:

Гликозидная связь образуется атомом углерода С Г производного дидезок- сирибозы и атомом азота N1 тимина.


Получение. Исходный дезокситимидин подвергают внутримолекулярной этерификации и циклизации в присутствии галогенпроизводного триэтилами- на. На этой стадии в реакцию вступает гидроксил иминольного таутомера (лак- тимная форма) тимидина и гидроксильная группа при СЗ' стереоформы дезок- сирибозы:

Образовавшийся трицикл обрабатывают азидом натрия в воде. При этом азид-анион N3, будучи сильным нуклеофилом, атакует атом СЗ' с частичным положительным зарядом. Одновременно раскрывается эфирная связь и азидная группа оказывается в исходном пространственном положении:

Определение подлинности. Подлинность зидовудина устанавливают по ИК- спектрам, сравнивая их со стандартным образцом (USP). Кроме того, оценивают время удерживания основного пика на хроматограммах. Подлинность ЛВ в капсулах устанавливают по УФ-спектру (раствор 15 мкг/мл). Для этого растворяют в мерной колбе на 200 мл содержимое капсул, эквивалентное 300 мг зидовудина, в 50 мл смеси метанола и воды (75:25). Подвергают ультразвуковой обработке в течение 5 мин, доводят раствор до метки метанолом и перемешивают. Дают осесть нерастворимым твердым частицам. Жидкость над осадком (супернатант) разводят в 100 раз исходным раствором и перемешивают.

Испытания иа чистоту. Содержание воды не должно превышать 1,0 %. Остаток после сжигания не более 0,25 %. Оценивают также угол удельного вращения (см. табл. 10.5) и степень хроматографической чистоты ЛС (USP).

Определение летучих органических примесей проводят методом газовой хроматографии. Для этого готовят раствор зидовудина в диметилсульфоксиде — растворителе, свободном от органических веществ. Содержание летучих органических примесей не должно превышать следующие пределы:


Предел содержания, мкг/г

..................... 2

.............. 380

............. 600

................ 80

................ 60

Для инъекционного раствора зидовудина определяют стерильность. Значение pH должно находиться в интервале от 3,5 до 7,0 для раствора, эквивалентного 150 мг зидовудина в 5 мл 0,12М раствора калия хлорида. Оценивают также содержание эндотоксинов, которое не должно превышать установленные пределы, а также родственных веществ (методом высокоэффективной жидкостной хроматографии).

Проводят оценку микробиологической чистоты перорального раствора зидовудина, проверяя препарат на содержание Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella species, Escherichia coli. Значение pH раствора, полученного смешиванием объема жидкой лекарственной формы, эквивалентного 150 мг зидовудина, и 5 мл 0,12М раствора калия хлорида (3:1) должно находиться в интервале от 3,0 до 4,0. Как и в случае инъекционных форм, определяют присутствие близких по химическим свойствам соединений.

Количественное определение. Для этого применяют метод ВЭЖХ. Содержание зидовудина в субстанции должно быть не менее 97,0 и не более 102,0 %

CioHi3Nj04 в расчете на безводное вещество. Содержание зидовудина не менее

90,0 и не более 110,0 % CioHi3Nj04 в расчете на безводное вещество.

11.6.

<< | >>
Источник: Глущенко Н. Н.. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плете- невой. — М.: Издательский центр «Академия»,2004. — 384 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Лекарственные средства нуклеозидов:

  1. Стандартизация лекарственных средств. Контрольно-разрешительная система обеспечения качества лекарственных средств
  2. 11.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. I. Противоязвенные средства
  3. 12.Лекарственные средства, действующие на желудочно-кишечный тракт. II. Средства, влияющие на моторику и секрецию
  4. 13.Лекарственные средства, специфически влияющие на почки: диуретики (мочегонные средства)
  5. НУКЛЕОЗИД-ПЕРЕНОСЯЩАЯ СИСТЕМА (NT)
  6. Классификация лекарственных средств
  7. Лекарственные средства
  8. Критерии качества лекарственных средств
  9. Глава 3 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА s-ЭЛЕМЕНТОВ
  10. Глава 4 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА р-ЭЛЕМЕНТОВ
  11. Глава 6 РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  12. Глава 7ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  13. Глава 9 АЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  14. Глава 10 КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  15. Лекарственные средства, применяемые в неонатологии
  16. НУКЛЕОЗИДЫ ГУБКИ CRYPTOTETHYA CRYPTA — НОВЫЕ ЦИТОСТАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
  17. Лекция № 2 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
  18. АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  19. РАЗДЕЛ I ВВЕДЕНИЕ В ХИМИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  20. Глава 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА