<<
>>

Макролидные антибиотики



Антибиотики этой группы представлены природными соединениями, имеющими структуру макроцикла с обязательным сложноэфирным фрагментом, т.е. их можно считать макро- циклическими лактонами, однако встречаются и макроциклы с амидной связью — макроциклические лактамы.

Размер цикла может колебаться от представителя к представителю в достаточно широком интервале, с числом атомов в цикле от 8 до 38. Кроме того, характерными структурными фрагментами этих веществ являются олефиновые связи в цикле, а также остатки моно- и дисахаридов в боковой цепи. Особенностью химических свойств макролидных антибиотиков можно считать высокую стабильность этих лакто- нов к щелочному гидролизу, несвойственному для обычных (у- и 5-) лактонов.

Продуцируются они, в основном, ак- тиномицетами и стрептомицетами, выделяются из культуральных фильтратов экстракцией органическими растворителями и очищаются хроматографическими методами. Ввиду сложности их структур синтетически эти антибиотики практически не получают, вместо этого химически модифицируют природные субстанции, образуя таким образом полусин- тетические макролидные антибиотики.

Макролидные антибиотики подавляют рост грам-положительных бактерий, в том числе пенициллин-резистентных штаммов стафилококков и микоплазм, грам-отрицательных кокков, спирохет, больших вирусов и простейших.

Антибиотики подгруппы полиеновых макролидов обладают как правило антифунгицидной активностью и инертностью по отношению к бактериям.

Активность макролидных антибиотиков определяется механизмом ингибирования белкового синтеза в микроорганизмах. Кроме спектра действия, их также положительно характеризует низкая токсичность: LDso = 1'3 г/«г (мыши).

В определенной степени, антибиотики этой группы можно классифицировать по размеру цикла. Ниже приведены наиболее типичные представители макролидных антибиотиков.

Сравнительно небольшим размером цикла обладают эритромицины — четырнадцать атомов. Циклическая система этих антибиотиков не содержит олефиновых связей, но в существенной степени гидроксилирована. Из природных источников Str. erythreus выделены эритромицины А, В, С, а также получен также ряд полусинтетичес- ких производных эритромицина (кла- ритромицин, диритромицин). Недавно из морских беспозвоночных асцидий Lissoclinum sp. был выделен хлорированный 14-атомный макролид с мощной цитотоксической активностью (эффективен в концентрации 0,01 мг/мл) — гатерумалид (схема 11.5.1).

Достаточно многочисленна группа макролидов с 16-ю углеродными атомами в цикле и сопряженной диеновой системой (их можно обозначить как [ 16]- диены) с альдегидной группой


Схема 11.5.1


Схема 11.5.2



Схема 11.5.3


Milbemycin А3: R = -СН3 Milbemycin А4: R = -СН2СН3 Milbemycin D: R = -СН(СН3)2

(elaiolide)




и аминосахаридными остатками в боковой цепи.

К ним относятся лейкоми- цины, спирамицины, мидекамицины и некоторые другие (схема 11.5.2).

Другая группа макролидных антибиотиков такого же размера цикла представлена мильбемицинами, в молекуле которых имеется три двойных связи и несколько кислородных гетероциклов. Отличительной особенностью этих антибиотиков является характер их биологической активности — акарицидная и антипаразитарная. Сюда же мы включим 16-членный макродио- лид элаиолид, имеющий два лактонных фрагмента в цикле, который выделен из культуры Streptomyces melanosporus, активен против гельминтов Trichono- monas vaginalis, ингибирует активность К+-зависимой аденозинтрифосфатазы (схема 11.5.3).

Оригинальной химической структурой обладает группа макролидных антибиотиков — рифамицинов, выделяемых
иногда в самостоятельную группу антибиотиков анзамицинов, характеризующихся природной анса-структурой (хромофорная нафтохиноновая группа опутана длинным алифатическим мостиком). Кроме того, эти макролиды являются макролактамами, а не макро- лактонами, как большинство остальных макролидных антибиотиков. Культуры Streptomyces mediterranei на натуральной среде продуцируют одновременно несколько антибиотиков (рифамицины А, В, С, D и Е). В условиях аэрации рифа- мицин В превращается в рифамицин S, обладающий большей биологической активностью. Последний легко восстанавливается аскорбиновой кислотой до рафамицина SV, являющегося наиболее ценным вариантом рафамицина: он весьма активен в отношении большинства грам-положительных бактерий (подавляет развитие Staphilococcus aureus и др., начиная с концентрации 0,0025 мкг/мл).


Схема 11.5.4

Особенно интересна высокая активность некоторых рифамицинов в отношении микобактерий — возбудителей туберкулеза и проказы. В этом отношении очень


Схема 11.5.4



Схема 11.5.6


Mepartricin A: R' = СН3 Mepartricin В: R' = Н




с размером цикла от 18 до 26 и разнообразной структурой — это классические макролактоны, макролактамы и макролактоны с включением гетероцикла. Все они обладают очень высокой цитотоксичностью (схема 11.5.5).

Замыкают группу макролидных антибиотиков макролактоны с 38 атомами в цикле и достаточно протяженной сопряженной полиеновой системой — как правило, гептаеновой. Типичными представителями этих макролидов являются перимицин, партрицин,
мепартрицин, нистатин — для всех них характерна антифунгицидная активность и инертность по отношению к бактериям. Такую избирательность их действия связывают с гидрофобным селективным взаимодействием макролидов со стеринами мембран грибковых клеток (клеточные мембраны грибов содержат преимущественно эргостерин, а не холестерин, как у млекопитающих) и последующим нарушением транспорта низкомолекулярных активных веществ (ко- ферментов, ионов и т.д.) в клетку.

11.6.

<< | >>
Источник: В.В. Племенков. ВВЕДЕНИЕ В ХИМИЮ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙДля химических, биологических и медицинских специальностей ВУЗов и университетов. Казань2001. 2001
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Макролидные антибиотики:

  1. Основные (антибиотики выбора) и резервные антибиотик
  2. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ. ТАБЛИЦА 4. ТЕСТ-ОРГАНИЗМЫ И УСЛОВИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ АНТИБИОТИКОВ
  3. МИКРООРГАНИЗМЫ - ПРОДУЦЕНТЫ АНТИБИОТИКОВ
  4. Полиэфирные антибиотики
  5. АНТИБИОТИКИ
  6. Антибиотики макролиды и азалиды
  7. Глава 12 АНТИБИОТИКИ
  8. АНТИБИОТИКИ
  9. Общая характеристика антибиотиков
  10. Глава 2 АКТИВНОСТЬ АНТИБИОТИКОВ
  11. Глава 6. БИОСИНТЕЗ АНТИБИОТИКОВ
  12. Глава 8. ПРИМЕНЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ
  13. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АНТИБИОТИКОВ
  14. Классификация антибиотиков
  15. Антибиотики разные
  16. ПЕПТИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ
  17. Тетраценовые антибиотики
  18. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ МЕТОДОМ ДИФФУЗИИ В АГАРЕ