<<
>>

МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ CYP450

Взаимодействия между различными лекарственными средствами могут происходить на уровне конкуренции за определенный изофермент или за счет индукции их активности. Это может существенно изменить скорость и пути превращения препарата.

В целом процесс индукции ферментов в рамках ADME// напоминает обоюдоострый меч. С одной стороны, индукция приводит к усилению метаболизма ксенобиотика, направленного на увеличение его полярности и скорейшего выведения из организма. С другой, в этой же ситуации может увеличиться формирование и реакционноспособных метаболитов. Налицо определенный физиологический парадокс, когда один и тот же процесс может быть для организма выгодным и вредным.

Большое количество лекарственных средств и эндогенных субстратов могут избирательно увеличивать относительное содержание различных изоформ CYP450. Несмотря на то, что процесс индукции CYP450 известен уже более сорока лет, его механизм определен благодаря широкомасштабным исследованиям CYP1A1. Как следует из таблицы 10.12, в основе индукции всех изоформ CYP450 лежит принцип увеличения транскрипции генов.

Так для CYP1A1 индукторами являются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Они способны присоединяться к цитозольному специфического ПАУ-рецептору (Ah) с последующим перемещением его в ядро. Известно [497], что Ah-рецептор является белковым олигомером, состоящим из двух не идентичных субъединиц, составляющих основу

Таблица 10.12

Опосредованная рецепторами, регуляция экспрессии генов CYP450

Р450

ген

Рецептор Действие Лиганды
CYP1A1 Ah-рецептор Индукция метаболизма ПАУ ПАУ
CYP4A# Активированный

рецептор

ос-пролиферации

пероксисом

Индукция

со-гидроксилирования жирных кислот

Жирные

кислоты,

DHEA

CYP2B# Активированный

конститутивный

рецептор

Индукция

лекарственного

метаболизма

Фенобарбитал
CYP3A# Прегнан

х-рецептор

Индукция лекарственного метаболизма и метаболизма стероидов Рифампицин,

стероиды

CYP26 Рецептор

ретиноевой

кислоты

Индукция распада ретиноевой кислоты Ретиноевая

кислота

CYP27B Рецептор витамина D3 Подавление продукции гормонов 1а,25-дигидрокси- витамин D3
CYP24 Рецептор витамина D3 Активация распада гормонов 1 ос,25-дигидрокси- витамин D3
CYP7 х-рецептор

печени

Активация синтеза желчных кислот Оксистерол
CYP7 фарнизен

х-рецептор

Подавление синтеза желчных кислот Желчные

кислоты

спираль—петля—спираль и так называемых PAS-доменов. Дальнейший транскрипционный процесс включает следующие стадии:

1) лиганд-зависимая гетеродимеризация между Ah-рецептором и Ah-рецепторным ядерным переносчиком; 2) взаимодействие гетеродимера с ПАУ-чувствительным энхансером; 3) передача индуктивного сигнала от энхансера к соответствующему промотору CYP1A1; 4) перестройка хроматиновых структур.

Член суперсемейства ядерных гормональных рецепторов, прег- нан х-рецептор, опосредует активацию процесса транскрипции гена CYP3A, в ответ на воздействие лекарств и стероидов. Этот рецептор, очевидно, имеет видовую специфичность так как человеческий и кроличий активируются рифампицином, а крысиный — нет [498]. Другие члены семейства ядерных рецепторов стероидных гормонов PPAR (рецептор пролиферации пероксисом) опосредует индукцию гена CYP4A. В общем, эти ядерные рецепторы осуществляют присоединение комплексов в гене-мишени к отвечающим элементам, например к гетероди- мер-ретиноидному х-рецептору. Лиганд изменяет конформацию рецептора, что приводит к присоединению специфического белка (ко-активатора). Впоследствие такой мультипротеиновый комплекс стимулирует транскрипцию гена.

Индукция ферментов CYP2B фенобарбиталом также опосредована конститутивным ядерным рецептором. Однако фенобарбитал изменяет способность рецептора активировать ген-мишень за счет модуляции процесса фосфорилирования, что в свою очередь оказывает влияние на его транслокацию из цитозоля в ядро [499]. Следовательно, в данном случае для транскрипции генов CYP2B существует фенобарбитал-чувствительный промотор, содержащий отрицательные и положительные регулирующие элементы. Очевидно это специфический белок, который в фосфо- рилированной форме действует как положительный элемент промотора, а в дефосфорилированной — как отрицательный.

Экспрессия многих генов CYP450 очень часто приводит к накоплению соответствующих субстратов в процессе индукции ферментов. Примером может служить увеличение количества CYP3A печени человека при приеме рифампицина. Такая индукция приводит не только к увеличению скорости метаболизма рифампицина, но и ведет к увеличению клиренса других лекарств-субстратов этого фермента. Способность субстрата

одного CYP450 влиять на концентрацию другого субстрата является основой так называемого межлекарственного взаимодействия, которое может существенно осложнять лечение.

С индукцией ферментов, метаболизирующих лекарственные средства связаны механизмы гибели клеток-некроз и апоптоз [500].

В заключение отметим, что в процессе эволюции живые организмы приобрели защитные системы, обезвреживающие реакционноспособные метаболиты. Сюда относятся эндогенные тиолы (глутатион), антиоксиданты.

Очень важным процессом обезвреживания активных форм кислорода является восстановительный цикл, представленный мембраносвязанными ферментами — супероксиддисмутазой, глутатионпероксидазой и глутатионредуктазой [501]:

402 + 4Н+ —► 2Н202 + 202,

2Н202 -► 2Н20 + 02,

402 + 4Н+ — 2Н202 + 302.

10.3.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ CYP450:

  1. Молекулярная биология индукции
  2. МОДИФИКАЦИЯ МОЛЕКУЛЫ CYP450 КСЕНОБИОТИКАМИ
  3. ИНГИБИРОВАНИЕ, АКТИВАЦИЯ И ИНДУКЦИЯ ФЕРМЕНТОВ
  4. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ CYP450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ ОКИСЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
  5. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ CYP450, КАТАЛИЗИРУЮЩИХ ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ ЭНДОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  6. Индукция синтеза глюкокортикоидами белкового ингибитора фосфолипазы А2
  7. Механизмы сердечных тахиаритмий
  8. Неспецифические механизмы защиты
  9. Механизмы
  10. Механизм действия
  11. Механизмы адгезии
  12. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  13. Механизм развития ДН
  14. Механизмы разрешения конфликтов
  15. Глава 1 Механизмы сердечных тахиаритмий
  16. Механизм действия
  17. Судебный механизм