<<
>>

МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ АКМ

Многие события в регуляции клеточных процессов у прокариотических и эукариоти­ческих организмов, такие как фосфорилирование белков (в том числе регуляторных), активация факторов транскрипции и их связывание с регуляторными сайтами ДНК, кон­тролируются физиологическим редокс-гомеостазом, в особенности тиол-дисульфидным балансом.

Универсальными индукторами изменений редокс-баланса в ответ на стрессо­вые воздействия выступают АКМ, а также продукты свободнорадикальных процессов перекисного окисления липидов. В клетках млекопитающих на сегодняшний день из­вестно более 20 так называемых "редокс-чувствительных" транскрипционных факторов, отвечающих на изменение окислительно-восстановительного баланса или изменение соотношения прооксидантов и антиоксидантов. Активация таких редокс- чувствительных элементов, как факторы транскрипции ИР-кВ, АР-1, р53, £М2 в клетках животных и человека приводит к изменению экспрессии нескольких сотен генов и, со­ответственно, активности многих ферментативных процессов, что делает эти регулятор­ные молекулы ключевыми элементами клеточной пролиферации и дифференцировки, индукции апоптоза и развития множественной лекарственной устойчивости [5, 203]. Факторы транскрипции ЫБ-кВ и АР-1 являются ключевыми в экспрессии генов, отве­чающих за развитие патологических процессов воспалительной природы, включая брон­хиальную астму, атеросклероз, ревматоидный артрит [128, 149].

Механизмов действия АКМ на регуляторные процессы в клетках бесконечно много, так как они могут окислять, восстанавливать или повреждать любую органическую мо­лекулу. Однако среди этого многообразия можно выделить два главных механизма (ми­шени): взаимодействие с металлсодержащими белками и окисление БН-групп в белках. Атомы металлов переменной валентности имеют на внутренних атомных орбиталях не­прочно связанные электроны и являются излюбленным объектом атаки АКМ, которые в большинстве своем имеют незаполненные внешние орбитали и стремятся либо захва­тить, либо отдать электрон. Молекулы О \, ОН*, N0* и СО эффективно взаимодействуют с атомами металлов переменной валентности в составе белков, в том числе с гемовыми группами. Активация гуанилатциклазы, ингибирование компонентов электронтранс- портной цепи митохондрий, нитрозилирование гемоглобина являются классическими примерами такого взаимодействия. Рассмотренная во 2-й главе активация регулона в бактериях осуществляется посредством окисления ([2Ре-28]+) центров в составе белка БохБ. Даже в низких концентрациях (10-100 нМ) ]ЫО-радикалы связываются с гемовым центром гуанилатциклазы, изменяют его конформацию и увеличивают актив­ность фермента в 400-500 раз [123].

Другим механизмом регуляторного действия АКМ на ферменты и факторы транс­крипции является окисление БН-содержащих аминокислотных остатков цистеина или метионина в белках [177]. Атом серы имеет электронную конфигурацию 3з23р4, поэтому его состояние может изменяться от полностью восстановленного (-2) в составе цистеина до полностью окисленного (+6).

Тиолы, тиоляты, тиильные радикалы, дисульфиды, сульфеновые, сульфиновые и сульфоновые кислоты выявляются во всех аэробных клет­ках (рис. 120). Эффективность окислительной модификации цистеиновых остатков оп­ределяется их низким потенциалом ионизации и в значительной степени зависит от мик­роокружения и структурной организации белковой молекулы. Так, константы скоростей реакций взаимодействия Н202 с цистеиновыми БН-группами в составе многих белков обычно находятся в пределах 10-100 М^с'1, однако в составе пероксидаз и некоторых факторов транскрипции редокс-чувствительные цистеиновые остатки окисляются со скоростями ~ 106 М V1 [177], что сравнимо с инактивацией Н202 каталазой и пероксида- зами.

В условиях окислительного стресса действие АКМ на цистеиновые остатки в белках ведет к образованию нестабильной сульфеновой кислоты (ЯБОН), которая может либо обратно восстанавливаться в цистеин, либо подвергаться дальнейшему окислению и переходить в сульфиновую (Я802Н) или сульфоновую (ЯБОзН) кислоту (рис. 121). Длительное время считалось, что окисление цистеиновых остатков в сульфеновую ки­слоту - обратимый процесс, в то время как окисление до сульфиновой или сульфоновой кислот ведёт к необратимой модификации белков [241].

ОН

соон

І

н2ы—с—н

2 I

сн2 I 2 БН

Цистеин

СООН

I

н2ы—с—н

2 I

сн2 I 2 Б*

Цистеинил- р ад и кал

СООН

I

н2ы—с—и

2 I

сн2 I 2

ОН

Цистеин-

сульфеновая

кислота

СООН

I

н2ы—с—н

2 I

сн2

I 2

0=8—ОН

Цисте и н- сульфиновая кислота

Цистеин-

сульфоновая

кислота





Рис. 120. Характерные продукты окислительных модификаций цистеина, метионина и их

селеновых аналогов [101]

Действительно, прямое восстановление 800Н-групп в белках глутатионом или тио- редоксином возможно только при низких pH (pH < 4) [177]. Однако недавно было пока­зано, что в клетках млекопитающих цистеин-сульфиновые группы в составе некоторых белков могут восстанавливаться в цистеин [233]. Ферменты с сульфинредуктазной ак­тивностью получили название сульфиредоксинов [102]. Прослеживается структурное сходство сульфиредоксина млекопитающих с бактериальным белком РагВ из семейства факторов транскрипции с механизмом действия "спираль-поворот-спираль" [19]. В клет­ках человека действие сульфиредоксинов достаточно специфично: группы СузБС^Н в составе типичных двухцистеиновых пероксиредоксинов 1-4 восстанавливались, в то

время как в составе пероксиредоксинов 5 и 6, а также в составе глицеральдегид-3- фосфатдегидрогеназы - нет [234].АКМR--SO.H

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ АКМ:

  1. Механизм действия
  2. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
  3. Механизмы действия ГК
  4. Глава З МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ
  5. Механизм действия
  6. Механизм действия
  7. Механизм действия антибиотиков
  8. Механизм действия адъювантов
  9. Механизмы действия иАПФ и АК
  10. Механизмы действия ноотропов