<<
>>

МЕТАБОЛИЗМ

В некоторых случаях качественное и особенно количественное установление фармакологической активности или спектра действия биологически активных соединений сопряжено с определенными трудностями. Все они могут быть сведены к следующим группам [128, 129].

1. Отсутствует зависимость «доза—эффект» при однократном введении вещества экспериментальным животным.

2. Зависимость «доза—эффект» имеет ступенчатый или нелинейный характер в условиях длительного введения вещества.

3. Наблюдаются видовые и особенно половые отличия в фармакокинетическом и токсикологическом экспериментах.

4. Необычное проявление фармакологического действия при внутривенном введении соединения.

5. Отсутствует in vitro эффект, наблюдаемый в опытах in vivo.

6. Отсутствует исходный препарат в биологических жидкостях или в органах-мишенях во время проявления эффекта.

7. Усиление или ослабление фармакодинамических свойств вещества индукторами или ингибиторами ферментов, катализирующих метаболизм лекарств.

Все перечисленные проблемы сопряжены с биологическими факторами, связанными с наличием ферментов в организме животных и человека, субстратами которых являются лекарства.

Метаболические превращения химических веществ в организме возможны благодаря фундаментальным свойствам молекул, заключающихся в их способности к реакциям. Они могут протекать медленно или быстро, быть внутримолекулярными или с участием других веществ.

В организме возникают две ситуации, когда лекарство (Л) реагирует с химическими (X) компонентами клетки:

1) 2)

В случае 1) происходит ферментативная активация Л и X с образованием в конечном счете метаболита (М). В случае 2) Л и X ковалентно связываются между собой и образуют аддукты (Л—X). Оба продукта реакции — Ми Л—X — представляют собой разновидность метаболитов.

В соответствии с природой химических веществ, с которыми реагирует в организме лекарственное вещество или его метаболит, все реакции метаболизма можно свести к трем случаям: 1) Неферментативное (химическое) взаимодействие лекарств с химическими низко- и высокомолекулярными веществами неферментной природы; 2) Ферментативное, наиболее часто встречающееся в организме; 3) Постферментативное, которое включает ферментативное образование реакционноспособных метаболитов, которые за счет спонтанных перегруппировок образуют конечные метаболиты, либо взаимодействуют с биологическими макромолекулами.

Следует также отметить, что в ряде случаев как в ферментативной, так и химической стадии метаболизма лекарства может происходить образование активных форм кислорода, участвующих в реакциях с биомолекулами клетки.

В химических реакциях особое значение имеет реакционная способность реагирующих веществ (субстратов и реагентов), зависящая от относительной доступности электронов (электронной плотности) определенных связей или определенных атомов. Существует ряд факторов, обусловленных строением вещества, способного влиять на доступность электрона в связях и в отдельных атомах. Сюда относятся индуктивный, а также мезомерный эффекты, способствующие поляризации молекул

в активном состоянии и потому опирающиеся на физические свойства молекул. Существенные различия между индуктивными и мезомерными эффектами заключаются в том, что первые характерны в основном для насыщенных групп или соединений, в то время как вторые проявляются в ненасыщенных, особенно в сопряженных соединениях.

Как индуктивные, так и мезомерные эффекты влияют на свойства веществ как в статическом, так и в динамическом состояниях. Они сказываются на положении равновесия (разделы 1.2 и 2.1), на скорости реакций (раздел 4.2), на силе кислот и оснований (раздел 2.1.1). Влияние перечисленных факторов может, однако, изменяться или полностью инвертироваться под влиянием стерических факторов (раздел 3.3). Так называемый стерический эффект проявляется в форме пространственных затруднений, при которых реакционная способность того или иного участка молекулы определяется не столько характером распределения электронов, сколько просто размерами отдельных функциональных групп [19, 20].

В органической химии принято выделять четыре основных типа реакций, в которых могут принимать участие органические соединения: 1) реакции замещения; 2) реакции присоединения; 3) реакции отщепления (элиминации); 4) реакции перегруппировки.

В реакциях первого типа замещение происходит у атома углерода. Оно может быть электрофильным, например классическое ароматическое замещение атома водорода, или нуклеофильным, когда вытесняется атом или группа атомов других элементов.

Реакции присоединения могут быть электрофильными, нуклеофильными или радикальными в зависимости от природы частиц, инициирующих процесс.

К электрофильным относятся реакции, в которых атакующий агент находит участок субстрата, в котором электроны легко доступны. В этом случае атакующие агенты носят название электрофилов. В нуклеофильной реакции атакующий агент ищет участок, в котором заряд атомного ядра не полностью скомпенсирован орбитальными электронами и способен поэтому к присоединению; такие агенты носят название нуклеофилов. Следовательно, электрофилы и нуклеофилы в реакциях можно рассматривать, соответственно, как акцепторы и доноры электронных пар, принимающие их от одних атомов или отдающие их другим атомам. Такими атомами чаще всего являются атомы углерода. Таким образом, электрофильные и нуклеофильные реакции можно рассматривать также как частный случай окислительных и восстановительных процессов, поскольку электрофилы являются акцепторами, а нуклеофилы — донорами электронов.

Реакции отщепления представляют собой, как правило, не что иное как обращенные реакции присоединения.

Перегруппировка также может протекать через промежуточные соединения, представляющие собой катионы, анионы или радикалы. Чаще всего такими промежуточными соединениями являются карбониевые ионы (атом углерода в молекуле несет положительный заряд) или другие электродефицитные структуры. Перегруппировки могут включать либо просто миграцию функциональной группы, либо частичную перегруппировку углеродного скелета. Вслед за стадией истинной перегруппировки часто следуют реакции замещения, присоединения или отщепления, приводящие, в конечном счете, к образованию устойчивого продукта.

В целом химические реакции вносят определяющий вклад в общие процессы метаболизма лекарственных средств, однако они незначительны. К ним можно отнести некоторые процессы взаимодействия с макромолекулами, в том числе и ферментами, а также с низкомолекулярными биомолекулами, другими ксенобиотиками и Н20, Н+, ОН-, РО^-.

Большинство органических соединений в клетке отличаются значительной стабильностью при физиологических значениях температуры, давления и pH. Объясняется это отсутствием реакций между соответствующими веществами, так как не возникает активированный комплекс. Для того, чтобы такой активированный комплекс возник, соударяющиеся молекулы должны обладать некоторым минимальным достаточным для этого количеством энергии. Так, при повышении температуры все большее число молекул приобретает этот-минимум энергии и, соответственно, возрастает скорость реакции. Обычно химики- органики для ускорения реакций прибегают именно к этому средству, т. е. повышению температуры, хотя иногда они изменяют также давление или работают при крайних значениях pH. По-иному обстоит дело в клетке: здесь эти реакции протекают при умеренной температуре, низком давлении и значениях pH, близких к нейтральному, однако скорость их, несмотря на это, часто бывает весьма значительной. Происходит это благодаря специфическому биологическому катализу, который осуществляется ферментами (раздел 4.2). Будучи белками, большинство ферментов в клетке функционируют связанными с мембранами. На это есть множество причин. Одни из них используют гидрофобную область мембраны как среду, в которой протекает реакция, другие приобретают в составе мембраны специфические свойства, которые теряются при солюбилизации мембраны детергентами.

Для многих ферментов доказано, что они располагаются в мембране в определенном порядке, который делает возможным последовательное протекание реакций метаболического цикла.

Следовательно, для осуществления ферментативного катализа метаболического превращения лекарства оно должно проникнуть в соответствующий компартмент (отсек) мембраны, а затем взаимодействовать с ферментом.

В классической биохимии, согласно международной классификации ферментов (МКФ), они разделены на шесть классов в зависимости от типа катализируемой реакции (оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы, лигазы).

В биохимии чужеродных соединений все реакции метаболизма ксенобиотиков условно разделены на две группы:

1) Реакции функционализации, включающие процессы окисления, восстановления и гидролиза субстратов. В результате этих реакций в молекулу вещества вводится новая функциональная группа или усложняется старая;

2) Реакции синтеза или конъюгации. В этой стадии метаболизма лекарства функциональная группа маскируется в результате присоединения новой.

8.1.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме МЕТАБОЛИЗМ:

  1. Глава 10. МЕТАБОЛИЗМ
  2. Метаболизм лекарств в печени
  3. МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТКИ И ВИТАМИНЫ
  4. Глава 1. ОБЩАЯ СТРУКТУРА МЕТАБОЛИЗМА КЛЕТКИ
  5. МЕТАБОЛИЗМ БИЛИРУБИНА
  6. ОБЩАЯ СТРУКТУРА МЕТАБОЛИЗМА КЛЕТКИ
  7. Средства, устраняющие продукты метаболизма клетки
  8. 4. Метаболизм лекарственных веществ в организме
  9. Метаболизм фосфолипидов
  10. Метаболизм железа
  11. НАРУШЕНИЯ В МЕТАБОЛИЗМЕ АМИНОКИСЛОТ
  12. Пластическое звено метаболизма
  13. Энергетическое звено метаболизма
  14. Утилизация продуктов метаболизма
  15. Утилизации продуктов метаболизма
  16. Средства, способствующие утилизации продуктов метаболизма
  17. Фолиеводефицитные анемии. Метаболизм фолиевой кислоты
  18. Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ в организме
  19. Значение оксидоредуктаз в системе внутриклеточного метаболизма