<<
>>

МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ

Процессы метилирования аминов, фенолов и тиоловых соединений характерны для многих живых организмов. Источником метильных групп служит S-аденозилметионин, который образуется из а-метионина:

а-метионин + АТФ -» S-аденозилметионин -f Р207~ + POj~,

S-аденозилметионин -f RR, -» RR,CH3 + S-аденозилметионин,

где R, = OH; SH; NH2.

Катализируют процесс неспецифические метилтрансфера- зы. В большинстве случаев образование N- и О-метиловых конъюгатов характерно для эндогенных субстратов. В то же время S-метилирование — основная реакция метаболизма таких чужеродных соединений, как меркаптоуксусная кислота, метил- и этил-меркаптаны, Р-меркаптоэтанол, 2,3-димеркапто- пропанол и тиоурацил.

Сульфометилтрансфераза локализована в микросомальной фракции печени, почек и легких [382].

Интересна точка зрения [383] на роль реакций метилирования ксенобиотиков в общем процессе метаболизма чужеродных соединений. В результате этой реакции, образующийся продукт не становится более полярным, а отсюда легко экскре- тирующимся. Тем не менее значение такого процесса и особенно S-метилирования велико. Он дает клеткам способность блокировать весьма реакционноспособные сульфгидрильные группы [384].

Отдельным представителем сульфометилтрансфераз является тиопурин-Б-метилтрансфераза (ТРМТ), катализирующая реакцию метилирования производных тиопурина. Она относится к основному пути биотрансформации цитостатиков из группы антагонистов пурина: меркаптопурина, 6-тиогуанина, азотипри- на. ТРМТ локализована в цитоплазме клеток кроветворения [385], имеет молекулярную массу 28 кД, количество, входящих в ее состав аминокислотных остатков составляет 245. Ген ТРМТ локализован в б хромосоме, локусе 6q22.3.

В начале 80-х годов прошлого столетия было установлено, что около 89 % обследованных пациентов имели высокие значения активности фермента, 11% — промежуточную, а у 0,3 % она была низкой либо вообще отсутствовала.

Так впервые был описан генетический полиморфизм ТРМТ [386]. Затем было показано, что у людей с низкой активностью фермента наблюдается повышенная чувствительность к производным тиопурина, которая проявляется опасными для жизни гематотоксическими (лейкопения, анемия) и гепатотоксическими эффектами. Объясняется это следующим образом. В условиях низкой активности ТРМТ, например, в случае с 6-меркаптопурином, его метаболизм идет по другому, альтернативному пути, с образованием высокотоксичного продукта реакции (6-TGN). Чем выше концентрация

6- TGN в плазме крови, тем ниже активность ТРМТ в эритроцитах пациентов и тем более выражены побочные эффекты [387].

Сейчас уже известно, что низкая активность ТРМТ наследуется по аутосомному рецессивному типу, причем гомозиготы проявляют низкую активность, а гетерозиготы — промежуточную. Наиболее распространенной мутацией гена ТРМТ среди европейского населения является ТРМТ*ЗА (Alal54Thr). Определены также еще две мутации гена фермента — ТРМТ*2 (А1а80Рго) и ТРМТ*8 (Arg215Hys).

Повышенная чувствительность к тиопуринам отмечается не только у гомозигот, но и у гетерозигот по мутантным аллелям гена ТРМТ. Таким образом, для обеспечения безопасности проводимой химиотерапии, перед назначением тиопуринов необходимо определять активность ТРМТ в эритроцитах пациента (фенотипирование фермента) или определять генотип с помощью ПЦР (генотипирование фермента, с последующей коррекцией режима введения препарата). Считается, что ТРМТ — идеальный ген в качестве кандидата для тестов, основанных на определении ДНК, которые вскоре могут стать рутинным скринингом популяции восприимчивых пациентов накануне лекарственной терапии.

Наряду с метилированием фенолов может происходить ме- токсилирование производных бензола, не содержащих акцепторных групп для метилтрансфераз. Конечными продуктами оксиметилирования, как и в случае метилирования фенолов, являются метоксильные метаболиты. Оксиметилирование фе- нильного кольца 1,4-бенздиазепинов [388—390] и 2-аминобен- зофенонов [331, 332] встречается довольно часто, однако в незначительных (следовых) количествах. Природа фермента, катализирующего этот процесс — не известна.

8.4.4.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ:

  1. Метаболизм фосфолипидов
  2. Нейромодулятори
  3. Нейротрансмітери
  4. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
  5. МЕДИАТОРЫ
  6. Лекция № 4. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
  7. 8.Адренергические средства
  8. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА
  9. 20.Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз
  10. 1.8. Клінічна фармакологія серцевих глікозидів і антиаритмічних засобів
  11. Метаболизм в лимфоцитах в процессе их функционирования в норме и при патологии
  12. Юрий Андреевич Андреев. Три кита здоровья СПб.:,1994. — 382 с., 1994
  13. Предисловие к 14-му официальному изданию (неофициальных, воровских было без счету)
  14. Предисловие к 11-му изданию
  15. Предисловие к 7-му изданию