<<
>>

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ИНТЕРПРЕТАЦИИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ В РАМКАХ ПРИНЦИПОВ ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Известно, что молекула (или электрон в атоме) в каждый данный момент времени может находиться на каком-либо определенном дискретном энергетическом уровне. Энергия молекул не может изменяться непрерывно.

Кроме того, необходимо понять, какое распределение молекул по отдельным энергетическим состояниям соответствует некоторому среднему (макроскопическому) значению параметров, характеризующих всю популяцию молекул в целом. Для определения наиболее вероятных энергетических состояний молекул можно применить разнообразные критерии. Их использование поможет нам предсказать наиболее вероятные состояния, в которых будет находиться большая часть молекул.

При игре в кости число семь выпадает чаще, чем любое другое, потому что оно образуется в результате наибольшего числа произвольных комбинаций других чисел. Совершенно по тем же соображениям число молекул, находящихся в каком-то данном состоянии, будет зависеть от количества энергетических уровней, отвечающих данной конфигурации и доступных для молекул. Будут преобладать конфигурации, соответствующие максимальному числу энергетических уровней. Те же конфигурации, которым соответствует минимальное число уровней, будут присутствовать в относительно небольшом количестве, хотя бы просто потому, что имеется определенная конечная вероятность для заполнения молекулами каждого доступного для них состояния. Таково общепринятое толкование, позволяющее с позиций статистической физики объяснить распределение молекул по различным состояниям (изомерным формам). Преобладающей будет та форма, которой (в данном диапазоне энергий) соответствует наибольшее число доступных энергетических уровней. Иными словами, поскольку вся энергия системы распределится между всеми ее молекулами случайным образом, молекулы займут все доступные им энергетические состояния. В этих условиях наиболее вероятными будут те конфигурации молекул, которым соответствует наибольшее число энергетических уровней.

В то же время в равной мере очевидно, что молекулы, занявшие нижние энергетические уровни, будут находиться в наиболее благоприятном положении, поскольку система в целом стремится перейти в наиболее низкое возможное для нее энергетическое состояние. Поэтому характер распределения энергии в популяции молекул будет определяться действием двух противоположно направленных тенденций: случайным распределением молекул по энергетическим уровням и постепенной миграцией индивидуальных молекул в наиболее низкое, еще доступное для них энергетическое состояние. Если мы хотим использовать понятие «изменение свободной энергии», для точного определения наиболее вероятного состояния молекул, то необходимо выявить вклад обоих этих процессов в величину AG.

Энтальпия (Я) связана с внутренней энергией системы. Поэтому в том случае, когда значение ДН отрицательно, следует ожидать, что изменение свободной энергии также будет отрицательным. Мы можем сказать, таким образом, что по мере уменьшения свободной энергии вероятность нахождения молекул на низких энергетических уровнях становится больше.

В то же время мы знаем, что имеется еще один фактор, который определяет распределение молекул по отдельным энергетическим уровням. В определенном смысле он соответствует числу доступных для системы энергетических уровней, т. е. мерой вероятности обнаружения молекулы в каком-то данном энергетическом состоянии. Потому выражение для изменения свободной энергии должно быть записано в следующем виде: ДG = (изменение нижнего энергетического уровня системы) — изменение характера распределения молекул по энергетическим уровням).

Соображения, рассмотренные выше, позволяют интерпретировать понятие энтропии на молекулярном уровне. Чем больше состояний в каждой данной энергетической области доступно для системы, тем выше ее энтропия. Эта способность к переходу систем в неупорядоченное состояние проявляется обычно с достаточной отчетливостью. При увеличении «беспорядка» в системе ее энтропия сильно возрастает, а величина свободной энергии значительно уменьшается.

Поэтому мы можем утверждать, что любая система в течение времени будет спонтанно переходить в менее упорядоченное состояние. В результате прохождения этого процесса способность системы к совершению работы (в будущем) значительно уменьшится. В сущности, величина энтропии системы определяет как раз ту часть ее внутренней энергии, которая не может быть превращена в работу. С увеличением энтропии системы (уменьшением ее упорядоченности) становится все более трудным создать условия для дальнейшего уменьшения свободной энергии (т. е. получения полезной работы).

Несмотря на большую познавательную и практическую ценность физического содержания процесса изменения свободной энергии оно представляет собой небольшую ценность для фармаколога. Основная цель фармаколога — извлечь полезную информацию из данных изменения свободной энергии, происходящей при протекании соответствующих реакций.

Для этого были выведены уравнения, устанавливающие связь между данной величиной и некоторыми другими величинами,

которые с относительной легкостью могут быть определены в лабораторных условиях. Одним из наиболее важных соотношений является уравнение, устанавливающее связь между величиной свободной энергии и константой равновесия:

- AG° + A G = RT In - RT In ^, (4.29)

[Л}[В] [ДРоГ 1 ;

где АС0 — изменение стандартной свободной энергии, a AG — изменение свободной энергии, соответствующей всем иным условиям. (АС0 представляет собой разность свободной энергии чистых реагентов и чистых продуктов, измеренную при стандартных условиях). В положении равновесия AG равно нулю, и, таким образом, выражение 4.29 можно представить в следующем виде:

Поскольку в стандартных условиях концентрации всех реагентов и продуктов равны 1 М, то последний член уравнения равен In 1 и все выражение упрощается, принимая вид:

AG° = -RT In

или

A G — RTlnK. (4.30)

Выражение 4.30 подтверждает наши интуитивные представления о том, что положение равновесия реакции определяется различиями свободных энергий реагентов и продуктов.

Выражение 4.30 обычно используют для определения изменения стандартной свободной энергии реакции. Если константа равновесия известна, то используют соотношение

AG° = —4,61g/(.

К сожалению, величина ДС° не столь полезна для биологических расчетов, как ДG. Поскольку соотношение 4.30 описывает состояние равновесия, то AG = 0. Для всех других состояний оно имеет вид:

AG° -AG = -RT\n

где концентрации веществ не соответствуют их концентрациям в состоянии равновесия, или

ДС = ДС° + ЯЛпЩЩ (4.31)

ИР]

Распределение ионов по обе стороны полупроницаемой мембраны представляет собой еще один интересный и важный в биологическом смысле пример, имеющий значение и в фармакологии (каналопатии, блокаторы каналов). Его можно рассмотреть с помощью термодинамических методов. Для этого представим себе, что первоначально в отсеке В содержатся ионы Na+ и СГ, а в отсеке А ионы Na+ и Р~ (белок).

В этих условиях ионы Na+ и ионы СГ будут диффундировать через мембрану, чтобы установилось положение равновесия. Хотя ион СГ свободно проникает через мембрану, ионы белка (Р_) не могут проникнуть через нее. Следовательно, наблюдаемое в этих условиях равновесное состояние существенно отличается от того, которое создалось бы в том случае, если бы белок мог свободно диффундировать через мембрану. Наступающее равновесие обычно называется равновесием Гиббса—Донанна (доннановским равновесием). Оно описывается уравнением, согласно которому произведение концентраций способных к диффузии ионов по одну сторону мембраны должно равняться произведению их концентраций по другую ее сторону:

[Na+UCrL, = [Na+]B[Cr]B.

Условие равновесия должно согласовываться с термодинамическим анализом процесса, проведенным исходя из существования связи между изменением свободной энергии и относительными концентрациями отдельных компонентов системы. Движение ионов из В в А можно рассматривать как процесс их разведения. Свободная энергия Na+ по обе стороны мембраны будет при этом определяться следующим соотношением:

Ga = G°+RT ln[Na+]„,

GB = G° + RT ln[Na+]B,

AG„B = RT ln[Na+]„ - RT ln[Na+]B,

или

Подобным же образом соотношение, описывающее свободную энергию ионов СГ, будет выглядеть следующим образом:

ДО„ = Rrin&Ji СІ [СІЧ,

Однако в состоянии равновесия, которое мы пытаемся определить, суммарное изменение свободной энергии должно быть равно нулю, поскольку в этих условиях не может быть совершена полезная работа. Поэтому мы можем записать следующее равенство:

RTln^-^- + RT\n^Na+^A = 0,

[СГ]В [Na+]fi

что после простых алгебраических преобразований даст выражение

[Na+b[Crb=[Na+]B[Cr]B.

Таким образом, равновесие Гиббса—Доннана представляет собой такое состояние, при котором произведение концентраций способных к диффузии ионов, которые расположены по обе стороны мембраны, равны между собой. Условия, соответствующие равновесию, могут быть определены путем термодинамического рассмотрения этой системы.

В рассмотренной системе через мембраны перемещаются ионы СГ и вместе с ними перемещается равное количество ионов Na+, (чтобы предотвратить разделение зарядов). Поскольку ионы белка неспособны к диффузии, часть ионов натрия останется связанной с белком на стороне А, и поэтому даже тогда, когда будет достигнуто состояние равновесия, количество ионов Na+ на этой стороне окажется избыточным. Иными словами, если рассматривать только способные к диффузии ионы, то на стороне А будет наблюдаться избыточное количество ионов Na+ (по сравнению с ионами СП), в то время как концентрация ионов Na+ и СГ на стороне В должна быть равна. По этим же соображениям общее количество (сумма) ионов на стороне А не будет равна соответствующей величине, определенной для В. Можно видеть далее, что избыток ионов Na+ на стороне А будет компенсирован соответствующим увеличением количества ионов СП на стороне В. (Иначе произведения концентраций ионов не будут равны). Следовательно, в состоянии равновесия распределение способных к диффузии ионов по обе стороны полупроницаемой мембраны окажется асимметричным.

В предыдущих главах нами давалась характеристика термодинамически обратимым и химически обратимым системам. Следует отметить наличие существенных различий между этими понятиями.

Мы имеем право утверждать, что реакция типа А + В объектом специального исследования (А — absorption).

Невозможно провести четкого раздела между стадиями L и А, однако каждой из них присущи свои особенности и приоритеты. Так при изучении процессов, происходящих в стадии L, основное внимание уделяется распадаемости и растворению твердых лекарственных средств (таблеток), в опытах in vitro и in vivo, а также установления степени и скорости всасывания активного ингредиента в опытах на целостном организме (биодоступность).

Что касается стадии А, то в ней анализируются закономерности зависимостей между физико-химическими свойствами биологически активных соединений и скоростями их всасывания. Определяются механизмы и пути транспорта лекарств в организме, а также роль физиологических факторов, регулирующих эти процессы (Глава б).

Необходимость включения в стадию L ряда показателей из стадии А очевидна. Еще сравнительно недавно представлялось бесспорным, что введение лекарственного средства пациенту одним и тем же путем в одной и той же дозе производит одинаковый терапевтический эффект. Тем не менее, в связи с развитием фармацевтической индустрии на рынке появилось большое число препаратов, идентичных по химическому строению действующего начала, но подчас весьма различных по соответствующему эффекту. Анализ фармакокинетики некоторых из этих лекарственных форм показал, что такие различия, как правило, обусловлены неодинаковыми уровнями содержания субстанции в крови, создающимися при их введении в эквивалентных дозах.

Установление причин, порождающих фармакокинетическую неэквивалентность лекарственных форм, содержащих одну и ту же субстанцию, показало, что она связана главным образом с его неодинаковым всасыванием, которое в свою очередь зависит и от физико-химических свойств биологически активного ингредиента. Эти обстоятельства стимулировали поиск оптимальных рецептур приготовления готовых форм лекарственных средств на основе изучения их поведения в опытах in vivo.

Однако применение препаратов, которые, по данным, полученным в опытах in vivo, характеризовались быстрым и полным высвобождением субстанции, нередко приводило к худшим терапевтическим результатам по сравнению с достигавшимися при использовании готовых форм с лучшими физико-химическими свойствами. В связи с этим возникла потребность в ином критерии оценки препарата. В качестве такого критерия можно было бы использовать фармакодинамические показатели. Однако, это оказалось возможным лишь для ограниченного числа лекарств и их эффектов, поскольку многие виды основного действия лекарственных средств не поддаются строгой количественной характеристике. Поэтому для оценки препаратов стали изучать фармакокинетику лекарственных средств. В большинстве случаев подобный подход — правомочен, так как наблюдается прямая корреляция между концентрацией лекарств в крови и интенсивностью их фармакологического эффекта.

Следовательно, классическое определение лекарственной формы как удобной для приема больными, рациональной с фармакокинетической точки зрения и обеспечивающей оптимальное терапевтическое действие, употребляется и в настоящее время.

Анализ имеющихся сведений о значении лекарственных форм и путях их введения в организм больного дает основание заключить, что рационально подобранные формы позволяют максимально использовать лечебное действие препаратов, при минимальных побочных эффектах, существенно изменить интенсивность действия субстанции, если надо ускорить или пролонгировать его, увеличить скорость всасывания и выведения, снизить аллергизирующее действие, при необходимости улучшить органолептические свойства препарата [25].

Существует несколько общепринятых классификаций лекарственных форм, в основу которых положены разные принципы: агрегатное состояния веществ, пути введения, способы применения и др. Нельзя не согласиться с авторами обзорной статьи [26], которые указывают, что наиболее адекватная современным требованиям классификация лекарственных форм должна базироваться на основе биофармацевтического анализа, учитывающего три основных фактора: физико-химические свойства лекарственных форм, особенности методов их изготовления и биологическую функцию (назначение).

Последнее обстоятельство имеет особо важное значение, так как успехи современной фармакотерапии связывают не только с созданием новых (оригинальных) лекарственных средств, но в большей степени с разработкой новых оптимальных лекарственных форм для уже существующих препаратов. Выбор оптимальной лекарственной формы и использование адекватного пути введения лекарства в организм пациента зачастую предопределяют клиническую эффективность лечения. Поэтому с медицинской, потребительской точки зрения распределение лекарственных форм по группам в зависимости от пути введения является предпочтительным. Тем более, что при современном уровне фармацевтической технологии несколько отступают на задний план привычные характеристики лекарственных форм: твердые, жидкие, мягкие и др.

Пути поступления (введения) лекарств определяют в организме место всасывания. Как правило, пользуются одним из следующих путей введения: энтеральным или букальным, ректальным, парентеральным, внутримышечным, подкожным, ингаляционным и трансдермальным. Отсюда особенности процессов всасывания и сопряженная с ними элиминация (рис. 5.1).

Наиболее распространенной лекарственной формой являются таблетки. Благодаря введению специальных компонентов (вспомогательных веществ) и применению технологических приемов, таблетки из традиционно оральных, растворяющихся

Аппликация,

Рис. 5.1. Основные пути поступления и выведения из организма лекарственных средств

преимущественно в желудке, теперь могут быть кишечно-растворимыми, с быстрым или, наоборот, пролонгированным действием. Одним из последних достижений является создание многослойных таблеток с пульсирующим высвобождением лекарственного средства и с источником энергии, достаточным для последовательной доставки двух доз препарата и контролирующим элементом между слоями, который регулирует высвобождение второй фазы вещества. Такие таблетки относятся к системам доставки лекарственного средства.

По прогнозам зарубежных специалистов ожидается активное развитие работ в области систем доставки лекарственного вещества. Уже сейчас при их создании используются принципы взаимодействия компонентов в составе таблеток, покрытие частиц лекарственного соединения оболочкой, взаимодействие между частицами и различные сочетания этих подходов. Поэтому ожидается значительный прогресс в развитии фармацевтических систем доставки лекарственного средства в организм, обеспечивающих точность дозирования, безопасность, широкий спектр действия и удобство для пациента. В таких системах не просто регулируется высвобождение лекарства, но и может осуществляться программированное его распределение в соответствии с уровнем (концентрацией) препарата в плазме крови.

Таким образом, лекарственные средства редко представляют собой только биологически активное вещество. Обычно они являются сложной физико-химической системой, состоящей из субстанции и вспомогательных веществ, которая образует лекарственную форму. Как правило, эта система не является механической смесью. В процессе приготовления и последующего хранения в ней протекают физико-химические и химические процессы.

Практически все вспомогательные вещества проявляют прямую фармакодинамическую индифферентность. Однако в результате изменения фармакокинетических профилей активного ингредиента они могут регулировать его активность.

Первым этапом в процессе высвобождения субстанции из фармацевтических таблеток является их распадаемость. Этот показатель не только важен в связи с определением качества лекарственной формы, но и с биофармацевтической точки зрения, так как характеризует вместе с другими показателями биодоступность препарата.

Распадаемость — это процесс, в котором происходит разрушение таблетки на небольшие фрагменты и частицы, формирующие обширную поверхность смеси субстанции и вспомогательных веществ для их дальнейшего растворения в биологических жидкостях [25]. Распадаемость и растворимость таблеток зависит от ряда факторов: физико-химических и физико-механических свойств компонентов таблеток, технологии производства, от величины давления и прессования.

Обычно выделяют четыре группы таблеток, которые отличаются друг от друга свойствами веществ, входящих в их состав, а отсюда способностью к распадаемости и растворимости [27]:

1. Набухающие с последующим распадением. Такие таблетки способны пропитываться водой, затем набухать и, наконец, распадаться.

2. Таблетки набухающие, но не распадающиеся. Распадаемость таких таблеток происходит путем постепенного отслаивания и растворения.

3. Распадающиеся с поверхности. Они состоят из растворимых веществ, где в качестве разбавителя используется сахар. В процессе растворения вокруг таблеток образуется концентрированный слой раствора, затрудняющий дальнейшее прохождение растворения, за счет уменьшения диффузии жидкости в таблетки.

4. Растворимые. К этой группе относят таблетки, в состав которых входят только легкорастворимые вещества. Растворимость

таких таблеток происходит за счет хорошей смачиваемости поверхности.

Существуют три гипотезы, объясняющие механизм распадае- мости таблеток. В соответствии с первой из них, распадае- мость можно объяснить набуханием, приводящим к разрушению целостности таблетки, разрыву ее на части. Вторая гипотеза предполагает разрушение таблетки под действием капиллярных сил. Третья объясняет распадаемость таблетки на части при увлажнении расширением воздуха в порах при выделении тепла адсорбции.

При массовой оценке качества таблеток или при многочисленных экспериментах по разработке технологии новых лекарственных форм используются разнообразные методы in vitro. Определение распадаемости таблеток по требованию большинства фармакопей производят при 37°С, однако, по данным литературы, температурный режим может колебаться от 20 до 40°С.

Время распадаемости должно быть указано в частных статьях. При отсутствии этих указаний таблетки должны распадаться в течение 15 мин. Таблетки покрытые оболочкой — не более 30 мин.

Кишечно-растворимые таблетки не должны распадаться в течение 1 часа в растворе хлористоводородной кислоты (0,1 моль/л) и после промывания водой должны распадаться в растворе гидрокарбоната натрия (pH 7,5—8,0) в течение не более 1 часа, если нет дополнительных указаний в соответствующей статье.

Распадаемость таблеток может регулироваться вспомогательными веществами — разрыхлителями (крахмал). В этом случае поведение крахмала обусловлено тем, что растворимые вещества при пропитке таблеток образуют вокруг поверхности и капиллярах малоподвижные пленки концентрированного раствора с высоким осмотическим давлением, что препятствует гидратации на зернах крахмала воды и образованию гидрат- ной оболочки вокруг зерен. Она способствует эластическому

восстановлению деформированного при прессовании зерна и разрушению таблетки. При отсутствии такой оболочки крахмал не обладает разрыхляющим действием, а при очень высоком осмотическом давлении происходит желирование крахмала и закупорка пор в таблетках, что ухудшает распадаемость. Такой механизм объясняет высокую эффективность других ограничено набухающих веществ (Я-карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы).

Условия грануляции также оказывают большое влияние на распадаемость таблеток. Применение высоковязких гранулирующих жидкостей при прочих равных, условиях приводит к увеличению времени распадаемости [27].

Распадаемость таблеток является одним из начальных этапов, лимитирующих степень и скорость всасывания лекарственных средств (Глава 6), а отсюда такого важнейшего показателя для фармацевтической продукции как биодоступность. Конечно, наиболее полные и достоверные данные о биологической доступности могут быть получены только в опытах, проведенных на целостном организме. Перенесение данных с опытов in vitro на in vivo не только бесполезное занятие, но временами и вредное. Так при исследовании в опытах in vitro семи генерических антигельминтных препаратов — празикван- тела были получены очень близкие значения их распадаемости. Однако при установлении биодоступности этот показатель значительно отличал их друг от друга [28].

Если же используются для обеспечения распадаемости таблеток вещества — разрыхлители, то они, как в случае с различными формами сульфадимина, в опытах in vitro могут быть идентичными. Однако, в опытах in vivo [29] их фармакокинетические параметры — различны.

В процессе распадаемости таблеток происходит постепенное, в зависимости от предназначения препарата, высвобождение субстанции с последующим ее растворением. Только в растворенном виде лекарственное вещество способно участвовать в тех многочисленных процессах, которые составляют основу ADME.

Испытание на растворение устанавливает величину скорости перехода субстанции из лекарственной формы в раствор в течение определенного времени. Скорость растворения характеризуется количеством вещества (в процентах дозы), перешедшего в растворитель:

^ = И(С-С,)^ = М(С-С,), (5.1)

где dv/dt — скорость растворения; k — константа; S — общая поверхность растворяющегося вещества; С — растворимость вещества в растворителе; С, — содержание вещества в растворителе через промежуток времени t.

Тест на скорость растворения является обязательным при подборе оптимального состава и параметров технологического процесса получения лекарственной формы, т. к. он дает возможность исключить те формы, которые не эквивалентные в терапевтическом отношении и сохранить качество выпускаемых лекарственных средств на постоянном уровне [27].

Для испытания на растворимость твердых лекарственных форм разработано многочисленное количество методов и приборов, обеспечивающих их. Однако, наиболее часто с этой целью используется прибор с вращающейся корзинкой, с помощью которой определяют скорости растворения лекарственных средств многие фармакопеи мира. Скорость перемешивание оказывает существенное влияние на скорость растворения. Поэтому в приборе установлен механизм контролирующий скорость вращения корзинки. Время, необходимое для

определения растворения зависит от растворимости субстанции, а также от методов анализа, используемых для количественного определения вещества в растворе.

Однако следует отметить, что результаты полученные in vitro, не могут полностью заменить исследования проводимые на экспериментальных животных. Только на их основе делается окончательный вывод о биологической доступности препарата in vivo. Например, при изучении фенилбутазона в составе десяти различных таблетированных форм — две из них показали низкое растворение in vitro и низкую биодоступность in vivo. В тоже время одна из форм также имела низкую скорость растворения и, тем не менее, полную (100 %) биодоступность [30]. Несколько иная картина наблюдалась для антидиабетического средства — толазамида. Одна из форм препарата обладала высокими показателями и растворимостью, и биодоступностью. Две другие формы имели низкую скорость растворения, но одна из них имела низкую биодоступность, а другая — высокую. Следовательно, физиологический процесс, отражающий биодоступность препаратов является намного сложнее чем тот, который описывается скоростью растворения вещества (Глава 6).

На растворимость таблеток оказывают значительное влияние как входящие в их состав компоненты, их соотношение между собой, так и технологические параметры процесса таблетиро- вания. Установлено, что растворение в большей степени зависит от подбора вспомогательных веществ, находящихся в составе таблеток, и от давления прессования, чем распадаемость. Подтверждению этого факта могут быть исследования [31] восьми различных форм спирополактона, которые были образованы различными вспомогательными веществами (тальк, желатин, стеарат магния). Отмечены совершенно неоднозначные различия в скоростях растворения, но идентичные показатели в биодоступности этих препаратов. В случае использования сульфата кальция и фосфата кальция в качестве вспомогательных веществ в таблетках их растворимость и биодоступность имеют сходные закономерности.

5.3.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ИНТЕРПРЕТАЦИИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ В РАМКАХ ПРИНЦИПОВ ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ:

  1. Глава 15. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ПРИ ТРАВМАХ И ШОКЕ
  2. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ПРИ ТРАВМАХ И ШОКЕ
  3. Принципы тестирования физической подготовленности (по В.И. Ляху, 1998). Международный тест физическом подготовленности (JCSPFT)
  4. Глава 1. СОДЕРЖАНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ. Связь фармацевтической химии с другими науками
  5. Принципы и методы оздоровительной физической тренировки
  6. Принципы исследования общей физической работоспособности
  7. Принципы оценки физического развития . Антропометрические показатели
  8. Интерпретация результатов теста «Растворение» по ОФС 42-0003-00
  9. 2.5.8. Обработка и интерпретация полученных результатов
  10. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ШОКА В ФИЛО- И ОНТОГЕНЕЗЕ
  11. Эпидемиология или закономерности распространения опухолей
  12. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ ОРГАНОВ
  13. Предмет химии природных соединений
  14. Методология химии природных соединений
  15. 4.4. Совершенствование процесса внедрения новых технологий в рамках федеральных проектов и программ
  16. 4.4. Совершенствование процесса внедрения новых технологий в рамках федеральных проектов и программ
  17. 12.3. ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ХИМИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
  18. Молекулярные характеристики
  19. Основные термины и понятия, используемые в фармацевтической химии