<<
>>

Нитроксилы

Как правило, свободные радикалы обладают высокой биологической активностью, однако это очень гетерогенный класс соединений, реакционная способность которых в физиологических условиях изменяется в широком диапазоне: от весьма агрессивных ОН-радикалов до относительно стабильных фенольных или нитроксильных радикалов.

Поэтому в некоторых случаях сами АКМ, такие как N0* иО^ [813, 1624], или относи­тельно стабильные радикалы, такие как нитроксилы [550, 879], могут выступать в каче­
стве антиоксидантов. В частности, несмотря на то, что NO-радикалы сами индуцируют апоптоз, в низких концентрациях они эффективно защищают клетки асцитной карцино­мы Эрлиха от токсического действия антибиотика доксорубицина [75]. Особый интерес у исследователей вызывают стабильные в физиологических условиях низкомолекуляр­ные иминоксильные радикалы (нитроксилы), имеющие неспаренный электрон на ами- ноксильной группе (>N*-0) (рис. 119).

Рис. 119. Структуры некоторых нит- роксилов: 2,2,6,6-тетраметил-

пиперидин-1-оксила (Tempo),

гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпипери- дин-1-оксила (Tempol) и 4-ацетамидо- 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1 -окси­да (Тетрасе) [632]


Нитроксилы ингибируют алкильные, алкоксильные, тиильные и пероксильные ради­калы, при этом их антирадикальное действие проявляется как в водной, так и в липид­ной фазах [294, 1140, 1334]. Нитроксилы способны катализировать реакцию дисмутации О 2 и таким образом имитировать работу СОД. Так, при pH 7,0 константы скоростей ингибирования О 2 в системе "ксантин-ксантиноксидаза" для Tempo и Tempol составля­ли 1,8 ± 0,4 х 106 M'V1 и 6,9 ± 2,9 х 105 M'V1 соответственно [879], для большинства других нитроксилов - от 1,1 х 103 M'V1 до 1,3 х 106 M’V1 [1033]. При этом каталитиче­ская активность соединений значительно возрастала при понижении pH: при pH 6,0 кон­станты скоростей ингибирования О ~2 Tempo и Tempol превышали 107 M’V1. Это объяс­няется тем, что нитроксилы вначале взаимодействуют несО^ас его протонированной формой НО * , образующиеся аминоксильные катионы обратно восстанавливаются мо­лекулой О 2 во второй реакции [1140]:

При физиологических значениях pH первая реакция является лимитирующей, в то время как константа реакции восстановления аминоксильного катиона супероксид- анионом достигает 1,5 х 10ю M'V1 [879]. Следует также отметить, что в биологических системах восстановление нитроксид-катионов может происходить при взаимодействии с низкомолекулярными соединениями, в частности НАДН, концентрации которых в клет­ках значительно выше, чем О ~2 [878]:

Исследования выявляют защитное действие нитроксилов в отношении индуцирован­ных радиацией повреждений ДНК и липидов в составе липосом, мутагенных и цитотокси- чесі^их эффектов на клеточных культурах, а также летального действия радиации на орга­низмы животных [1032, 1333]. Радиопротекторное действие нитроксилов достаточно се­лективно и может быть связано с их способностью ингибировать ОН-радикалы [1334]:

Определённая методом импульсного радиолиза константа скорости взаимодействия ОН* с Tempo, Tempol и 4-oxo-Tempo составляла 4,5 х 109 M'V1 [1332]. Аналогичный защитный эффект нитроксидов выявляется в отношении повреждений ДНК, белков и клеток, индуцированных ОН-радикалами, возникающими в реакции Фентона [631, 1640]. В этом случае, антиоксидантное действие нитроксидов может также быть связано с их способностью окислять ионы железа [631].

В культурах эпителиальных клеток крыс иминоксильные радикалы защищали ДНК от повреждений, индуцированных NO*, N0" и ONOCT [550]. Исследования in vitro пока­зывают, что нитроксилы прямо не реагируют с пероксинитритом, однако эффективно восстанавливают реакционные радикалы ОН* N02* и С03*, которые образуются при раз­ложении ONOOH и его взаимодействии с С02 [288]. В клетках нитроксилы могут вос­станавливаться до соответствующих гидроксиламинов при этом в значительной степени теряются антиоксидантные, радиопротекторные, антиканцерогенные свойства. Сниже­ние содержания глутатиона не влияло на восстановление клетками нитроксилов, также как ингибирование митохондриальной цитохром оксидазы, однако восстановление сни­жалось при дефиците ключевого фермента гексозомонофосфатного шунта - глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы [1335].

Защитный антиоксидантный эффект нитроксилов в отношении клеток, органов и це­лого организма показан во многих экспериментальных моделях, сопровождающихся развитием окислительного стресса [550, 659, 1640]. Так, на модели ишемии-реперфузии головного мозга крыс Tempol снижал накопление ТБК-реактивных продуктов и умень­шал область зоны поражения [824]. Помимо этого, интерес исследователей к данным соединениям связан с возможностью разработки новых уникальных методов регистра­ции радикалов. В нормальных условиях нитроксилы являются относительно стабильны­ми радикалами, которые легко регистрируются методом ЭПР. Это свойство нитроксилов привело к их применению в качестве спиновых меток во многих исследованиях in vitro и in vivo. По динамике изменения ЭПР-сигнала какого-либо нитроксила можно достаточ­но точно определять скорость образования радикалов в биологических средах, в частно­сти О 2 [375].

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Нитроксилы:

  1. Юрий Андреевич Андреев. Три кита здоровья СПб.:,1994. — 382 с., 1994
  2. Предисловие к 14-му официальному изданию (неофициальных, воровских было без счету)
  3. Предисловие к 11-му изданию
  4. Предисловие к 7-му изданию
  5. Глава первая ДОРОГА НА ОКЕАН
  6. Солнечный поддень жизни, или Сохранить бы последние крохи
  7. Глава вторая ДУХ ВЫСОКИЙ, ДЕЯТЕЛЬНЫЙ, ДОБРЫЙ
  8. Стрессы лужу-паяю, чиню-починяю!
  9. Глава третья ЖИВАЯ ЭНЕРГИЯ ЗЕМЛИ И НЕБА
  10. Секрет всех законов, или Жизнь в резонанс с законами мироздания
  11. Все стихии
  12. Глава четвертая КОНЦЕПЦИЯ ЧИСТОГО ОРГАНИЗМА
  13. Что такое "живье"?
  14. Вода - живая и мертвая
  15. Царь-голод
  16. Заключение К НОВЫМ ГОРИЗОНТАМ
  17. С чего начать? Что делать дальше?
  18. Путь человека и человечества
  19. Пять вставных матрешек