<<
>>

Оксифенилкарбоновые кислоты и родственные им соединения

Оксибензойные (Сб-СО, оксикоричные (С6-Сз) кислоты и их производные широко представлены в растениях, поэтому являются важным компонентом питания животных и человека. В организм человека оксифенилкарбоновые кислоты поступают главным об­разом с овощами, фруктами и напитками (табл. 61).

Таблица 61

Содержание оксифенилкарбоновых кислот в растительных продуктах и напитках

Продукт Содержание оксифенил­карбоновых кислот (мкг/г продукта) Продукт Содержание оксифенил- | карбоновых кислот [ (мкг/г продукта) I
Картофель 140 Вишня 740
Помидоры 80 Пшеничные отруби 5000
Салат 80 Красное вино 96
Яблоки 55 Кофе 750

В рационе питания человека наиболее широко представлены кофейная и феруловая кислоты.

В растениях феруловая кислота преимущественно связана эфирными связями с целлюлозой. Содержание эфиров феруловой кислоты в продуктах из злаковых культур может составлять более 1 мг/г продукта; так, в пшеничных отрубях их концентрация составляет около 5 мг/г [1350]. Кофейная кислота также содержится преимущественно в виде эфиров, главным из которых является депсид кофейной и хинной кислот - хлоро­геновая (5'-кофеилхинная) кислота. Одна чашка кофе (200 мл) содержит 50-150 мг хло- рогеновой кислоты [1350], поэтому в некоторых странах кофе является главным источ­ником поступления оксифенилкарбоновых кислот (любители кофе ежедневно потреб­ляют 0,5-1 г хлорогеновой кислоты). Эллаговая кислота широко представлена в виде эллаготаннинов и выделяется в свободном виде при их гидролизе. Оксифенилкарбоно­вые кислоты малотоксичны для клеток животных и хорошо адсорбируются в желудоч­но-кишечном тракте [1377]. Специальные исследования показали, что в результате приёма человеком 1 г хлорогеновой кислоты около 33 % её всасывается в желудочно- кишечном тракте, а при потреблении 0,5 г кофейной кислоты сорбируется 95 % [1155]. У человека и животных после попадания в кровь основная часть кофейной и хлорогено­вой кислот метаболизируется в органах и тканях и менее 30 % выводится с мочой. Так, после внутривенных инъекций крысам в моче выявлялось 9 % хлорогеновой кислоты и 26 % - кофейной [391].

Оксифенилкарбоновые кислоты являются компонентами многих лекарственных рас­тений и природных продуктов, применяемых в медицинской практике. Так, в число

важных биологически активных соединений пропо­лиса входят фенилэтиловый эфир кофейной кисло­ты и его аналоги (бензилкофеат, кофеат оксикорич- ной кислоты), обусловливающие N0- ингибирующую активность прополиса [1084].

Оксифенилкарбоновые кислоты обладают выра­женным антиоксидантным действием и во многих окислительных системах по своей активности превосходят токоферолы и убихиноны.

Константы скоростей взаимодействия основных оксикоричных кислот с радикалами К3*, возникающими при радиолизе водного раствора КаК3, составляли 1-4 х 1()9 М^с1 [569].

Полученные с помощью метода импульсного радиолиза константы реакции взаимодей­ствия кофейной и хлорогеновой кислот с С>2 составляли (0,96 ± 0,01) х 106 М^с'1 и (1,67 ± 0,14) х 106 М^с'1, ещё более эффективно данные кислоты ингибировали ОН- радикалы, соответствующие константы были (3,24 ± 0,12) х 109 М^с'1 и

(3,34 ±0,19) х 109 М^с'1 [869]. Кофейная, феруловая, синаповая кислоты проявляют вы­сокую ингибирующую активность в отношении синглетного кислорода, константы ско­рости их реакций с *02 зависят от полярности растворителя: так, в Э20 они составляют от 2 х 107 М^с'1 до 4 х 107 М^с'1 [569]. Для ингибирования синглетного кислорода важно наличие фенольных ОН-групп, хотя их положение, как показано на примере орто-, па­ра- и л*е/гш-кумаровой кислот, не имеет существенного значения. Хлорогеновая кислота эффективно перехватывала перекисные радикалы линолевой кислоты (кинг = (1*28 ± 0,11) х 105 М^с'1) и пероксинитрит (кинг = (1,60 ± 0,7) х 105 М^с'1 при pH 7,4 и 25 °С) [869].

Сравнение эффективности подавления Си2+-индуцированного окисления липопро­теинов низкой плотности оксикоричными кислотами показало, что наиболее активной была кофейная кислота (в концентрации 0,5 мкМ увеличивала лаг-фазу в 2 раза), менее активной - феруловая, а кумаровая кислота была почти не эффективна [1103]. В концен­трациях больше 1 мкМ кофейная кислота ингибировала окисление липопротеинов, ин­дуцированное 2,2'-азобис(2-амидинопропан)дигидрохлоридом, а в концентрации 5 мкМ она полностью устраняла клеточное (перитонеальные макрофаги мыши) окисление ли­попротеинов низкой плотности. При этом антиокислительная активность кофейной ки­слоты при индуцированном Си2+ и 2,2'-азобис(2-амидинопропан)дигидрохлоридом окис­лении липопротеинов была выше активности тролокса [1103]. В суспензии микросом кофейная кислота эффективно ингибировала процессы ПОЛ (1С50 = 1,51 ± 0,06 мкМ), радикалы 1,1-дифенил-2-пикразила (1С50 = 19,8 ± 0,5 мкМ) и радикалы ОН* (1С5о = 572 ± 19 мкМ) [422]. Полимер кофейной кислоты эффективно ингибировал продукцию О ~2

зимозан-стимулированными гранулоцитами (1С5о = 3,5 мкг/мл), а также образование су­пероксидного анион-радикала в системе "ксантин-ксантиноксидаза" (1С50 = 3 мкг/мл) [1320]. Фенольные кислоты являются важным компонентом антиоксидантного и анти- атерогенного действия красных виноградных вин [834].

Галловая (3,4,5-тригидроксибензойная) кислота была обнаружена Карлом- Вильгельмом Шееле в 1785 г. в вытяжках чернильных орешков (галлов). В виде слож­ных эфиров галловая кислота содержится также в таннинах чая (рис. 92), дубовой коры, соке граната. Галловая кислота и её сложные эфиры сочетают низкую токсичность (5-7 г/кг) и высокую антиокислительную активность. Так, по своей способности ингибиро­вать окисление обычного и гидрогенизированного хлопкового масла пропилгаллат пре­восходит а-, у-токоферолы и ионол в 2-15 раз в широком диапазоне концентраций (0,01-0,1 %) [150]. В отношении ингибирования НО* (1С50 = 191 ±22 мкМ) и радикалов

дифенил-2-пикразила (1С50 = 9,4 ± 0,4 мкМ) эффективность галловой кислоты была выше, чем флавоноидов (катехин, кверцетин, генистеин) [422]. Эфиры галловой кислоты разрешены к применению в США, Швеции, Бельгии, Дании и других странах в качестве антиоксидантных добавок для стабилизации жиров, витаминов, сухого молока [150].

В системе "Си2+/этилендиамид - Н202" антирадикальная активность галловой кисло­ты в отношении НО* была ниже, чем катехина и протокатеховой кислоты, но выше, чем тролокса, мочевой и аскорбиновой кислот (табл.

62). Галловая кислота и её эфиры инги­бировали окисление липопротеинов низкой плотности при культивировании с макрофа­гами и эндотелиоцитами [1673] и снижали нитрование тирозина, индуцированное перок- синитритом [1185]. Супрессирующий эффект эфиров галловой кислоты в отношении Си- и Ре-индуцированного окисления липопротеинов низкой плотности определяется их антирадикальным действием и способностью связывать ионы металлов переменной ва­лентности [1025]. Эфиры галловой кислоты более эффективно, чем тролокс, защищали эритроциты человека от гемолиза под действием пероксильных радикалов, образующих­ся при разложении 2,2'-азобис(2-амидинопропан) д и гидрохлорида [1636]. Полифенол ь- ные соединения с двумя ОН-группами, расположенными у соседних атомов углерода ароматического ядра (нордигидрогваяретовая кислота, эфиры галловой и кофейной ки­слот, кверцетин и катехин), эффективно защищали клетки китайского хомячка У79 от токсического действия Н2О2; фенолы, не имеющие соседствующих ОН-групп (а- токоферол, эфиры феруловой кислоты) были неэффективны [1098]. На модели ише- мии/реперфузии изолированной печени крыс пропилгаллат имел протективный эффект, что проявлялось в снижении выхода цитозольных ферментов (лактатдегидрогеназы и глутаматпируваттрансаминазы), а также глутатиона [1681]. В различных эксперимен­тальных системах было показано, что соли галловой кислоты обладают радиопротектор- ными свойствами и способны защищать геном клеток от лучевого поражения [8].

Таблица 62

Концентрации 50-процентного ингибирования образования ОН-радикалов (определялись методом ЭПР или по накоплению продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой) в системе "Си2+(этилендиамид) - Н202" [1537]

Антиоксидант 1С50 (мМ) |
ЭПР ТБК-реактивные продукты I
Протокатеховая кислота 0,01 0,02
Катехин 0,16 0,03
Кофейная кислота 0,23 0,04
Галловая кислота >0,25 >0,1
I Мочевая кислота 0,04 >0,1
I Тролокс >5,0 0,22
I Аскорбиновая кислота >5,0 >2,0
1 Глутатион 0,09 0,!2

Как уже отмечалось, эфиры галловой кислоты (метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и додециловый) с успехом применяются в качестве пищевых антиоксидантов [8]. С их помощью удаётся значительно увеличить сроки хранения молока, животных жиров, растительных масел, легко окисляющихся ненасыщенных жирных кислот, рыбы. Эфиры галловой кислоты наряду с другими фенольными антиоксидантами нашли широ­кое применение в парфюмерной промышленности в качестве добавок к кремам, а также в фармацевтической промышленности как соединения, повышающие устойчивость ви­таминов и других лекарственных препаратов к окислению.

Группой белорусских ученых предложен новый антиоксидантный препарат полиди­сульфид галловой кислоты (молекулярный вес ~ 1760 Да), содержащий 7-8 мономеров галловой кислоты, соединён­ных дисульфидным "мостиком" [95]:

Высокая эффективность полисульфидов как ингибито­ров свободнорадикальных реакций показана в различных экспериментальных системах in vitro и in vivo. В окисли­тельной системе "ферритин - Н202 - тетраметилбензидин" полисульфид галловой кислоты, содержащий в среднем 7,5 мономерных звеньев, был в 11,2 раза более активным инги­битором по сравнению с галловой кислотой, что превышает арифметическую сумму активностей отдельных звеньев [107]. Высокая антиоксидантная активность полисульфидов связана с наличием "внутримолекулярного синергизма" в дей­ствии полимеров галловой и других кислот. Помимо антиоксидантных полидисульфиды галловой кислоты обладают мембранстабилизирующими свойствами и модулируют ак­тивность ряда ферментов, в том числе каталазы, СОД, пероксидаз, при этом полисульфи­ды снижали инактивацию ферментов активными формами кислорода [45, 46].

Эффективность антирадикального действия полидисульфида галловой кислоты в сис­темах "Н202- метмиоглобин" или "метгемоглобин - 2,2'-азино-бис-(3-этилбензтиазолин-6- сульфокислота)" превосходила эффективность пропилового эфира галловой кислоты и тролокса [108]. In vivo полидисульфиды галловой кислоты проявляли низкую токсичность, а по антиокислительной активности превосходили а-токоферол, ионол и эмоксипин, что позволило успешно применять их в клинической практике при лечении черепно-мозговых травм и коррекции гипоксических повреждений нервной ткани [103, 135].

Как и другие фенольные соединения, пропилгаллат, галловая и другие фенолокарбоно­вые кислоты в водно-масляных эмульсиях могут проявлять прооксидантные свойства [1360]. Для прооксидантного действия галловой кислоты в присутствии ионов меди важно наличие трёх гидроксильных групп; если две ОН-группы метилируются, то прооксидант- ная активность резко снижается; декарбоксилирование молекул галловой кислоты усили­вало прооксидантное действие [835]. При окислении липопротеинов низкой плотности, индуцированном ионами Си2+, добавление в среду кофейной или хлорогеновой кислот одновременно с ионами меди снижало образование ТБК-реактивных продуктов и окисли­тельную модификацию липопротеинов, однако введение в систему кислот в концентраци­ях 0,1-5 мкМ после 9 мин инкубации липопротеинов с ионами меди усиливало окисление [1655]. В культуре промиелоцитов HL-60RG галловая кислота индуцировала апоптоз, как предполагается, в результате повышения внутриклеточной концентрации Н202 [744]; в человеческих фибробластах пропилгаллат совместно с ионами Си2+ активировал процессы ПОЛ, индуцировал повреждение ДНК и проявлял выраженную цитотоксическую актив­ность [758, 759]. Угнетение жизнеспособности гепатоцитов крыс под действием пропил- галлата, галловой и эллаговой кислот сопровождалось снижением синтеза АТФ митохонд­риями [1092]. Многие исследователи связывают цитотоксический эффект галловой и ко­фейной кислот с их прооксидантной активностью, в результате чего это действие ингиби­руется цистеином, N-ацетилцистеином и глутатионом [1348], аскорбатом [1321], а также предынкубацией клеток с а-токоферолом [1322].

В работе [64] проведено сравнительное исследование антиоксидантной активности рядов структурно связанных производных р-(4-гидроксифенил)пропеновой (оксикорич- ной) и 4-гидроксибензойной кислот. Авторами установлено, что производные оксико- ричной кислоты, в которых карбоксильная группа отделена от ароматического кольца

виниленовым мостиком, характеризуются более высокой антиоксидантной активностью, чем соответствующие производные бензойной кислоты (табл. 63). Этот факт хорошо согласуется с дополнительной стабилизацией феноксилов, образованных оксикоричными кислотами, за счёт делокализации неспаренного электрона на виниленовый фрагмент:

Антиоксидант к7\ О'4, М-'-с1 т-то,

час

Антиоксидант к/10'4, М-’-с'1 Т-То,

час

но —^ — СРОК 0,27 0 но сн=сн-соон 0,8 0,5
4-гидроксибензойная ки­слота пара-Кумаровая кислота
НО

>=\

НО

\

но—£ Ъ—соон 4,6 8,0 ноЧ Усн=сн-соон х—/ 9,7 53,0
3,4-дигидроксибензойная

кислота

Кофейная кислота
Н3СО Н3СО
но—^ ^—соон 1,05 0,1 ноЧ /Усн=сн-соон 0,9 2,1
Ванилиновая кислота Феруловая кислота
Н3СО

)=\

НзС°>=\
но—^ ^Л—соон 4,6 2,0 ноЧ усн=сн-соон 7,4 14,0
I /

Н3СО

I Сиреневая кислота

Н3СО

Синаповая кислота

-ч_

Н0 \^"СНз

1,65 4,0 СН3

НзС^^О^С^зз

СН3

450 6,0
I Ионол а-Токоферол

В рядах соединений "4-гидроксибензойная - ванилиновая - сиреневая кислота" и "яя/?а-кумаровая - феруловая - синаповая кислота" введение метоксизаместителей в о/7/гю-положения относительно фенольной группы приводит к одновременному увели­чению как величины к7, так и периода индукции т. Однако наиболее эффективными ан­тиоксидантами в обоих рядах оказались о/?/гю-дигидроксизамещённые кислоты (3,4- дигидроксибензойная и кофейная); так, по способности тормозить термическое само­окисление свиного жира кофейная кислота превосходит а-токоферол в 8,8 раза, ионол - в 13,3 раза. Высокие значения периодов индукции окисления жира, ингибированного кофейной и 3,4-дигидроксибензойной кислотой, авторы связывают с возможностью уча­стия феноксилов этих соединений, образующихся по реакции (7), в реакции диспропор­ционирования (9):

РЬ(ОН)2 + ЯОО* > РЬ(ОН)Ов + ЯООН (7)

РЬ(0Н)0* + РЬ(ОН)Ов > РЬ(ОН)2 + продукты (9).

В результате рекомбинации радикалов РЬ(0Н)0* происходит регенерация исходного ингибитора Р11(ОН)2.

По мнению авторов работы [13], производные коричной кислоты проявляют высо­кую противоокислительную эффективность благодаря наличию в структуре молекулы виниленового фрагмента, который является реакционным центром и испытывает влия­ние заместителей бензольного кольца. В этих же работах отмечается наличие взаимосвя­зи между антиокислительными свойствами производных коричной кислоты и их термо­динамическими характеристиками, а также перспективность этого класса соединений для исследования в качестве препаратов лечения патологий, связанных с активацией процессов ПОЛ.

Салициловая кислота (2-гидроксибензойная кислота) - одна из наиболее распростра­нённых оксибензойных кислот, в природе встречается в растениях главным образом в виде гликозида её метилового эфира. Под действием ацетилхлорида салициловая кисло­та ацилируется по гидроксильной группе и превращается в ацетилсалициловую кислоту (аспирин) (рис. 100).

соон соон

онСН3СООС1о-с—сн3

О Рис. 100. Синтез аспирина из салицило­

вой кислоты

Салициловая Ацетилсалициловая

кислота кислота

Салициловая кислота представляет собой антисептик и входит в состав мазей, кре­мов, паст и растворов для лечения кожных заболеваний. В качестве консерванта салици­ловая кислота применяется в пищевой промышленности. Салицилат натрия, салицила- мид, ацетилсалициловая кислота - жаропонижающие, противовоспалительные и боле­утоляющие средства. В аспирине ОН-группа блокирована и он не образует комплексов с ионами железа, однако легко гидролизуется в водных растворах с образованием салици­ловой кислоты. С ионами железа салициловая кислота образует комплексы, которые в присутствии аскорбата начинают достаточно эффективно генерировать О" и Н202 [120]. Данное свойство салициловой кислоты может являться одной из причин индукции аспи-

377

рином диспепсии и язвы желудка. Поэтому регламентированное фармакопеями США и Великобритании предельное содержание салициловой кислоты в лекарственных препа­ратах аспирина не должно превышать 0,3 %.

Эллаговая кислота относится к дубильным веществам и в высоких концентрациях

содержится в коре деревьев, шишках ольхи клейкой и ольхи серой. Дубильные вещества и главная их со­ставляющая - таннины - так же, как эллаговая кисло­та, обладают низкой токсичностью и высокой биоло­гической активностью. В разных экспериментальных системах эллаговая кислота проявляла выраженные антиоксидантные свойства при ферментативном (1С50 = 6 мкг/мл) и аскорбат-зависимом ПОЛ (1С50 = 2 мкг/мл). Антиоксидантные свойства этого полифенола определяются наличием нескольких ОН-групп, способных инактивировать радикалы и связывать ионы железа.

На модели индуцированного введением изадрина (внутримышечно 60 мг/кг в тече­ние 4 дней) миокардита у крыс было показано, что эллаговая кислота, вводимая парал­лельно изадрину в дозах 0,5 и 1 мг/кг, нормализовала функциональные показатели ЭКГ, в гомогенатах миокарда повышала активность СОД и уровень восстановленного глута­тиона и снижала образование малонового диальдегида (содержание последнего падало и в сыворотке крови) [152]. По эффективности защитного действия в данной эксперимен­тальной модели эллаговая кислота превосходила токоферола ацетат, который вводился внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг. На модели тетрахлорметанового гепатита у мышей указанный полифенол проявлял выраженный защитный эффект при введении в дозе 1 мг/кг, что проявлялось в уменьшении весового коэффициента печени, снижении образо­вания малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, а также возрастании уровня вос­становленного глутатиона [151].

Введение крысам эллаговой кислоты в виде таблеток (1 мг/кг в день, 4 дня) оказыва­ло мембраностабилизирующее действие и снижало спонтанный гемолиз эритроцитов [151].

Из корней Р1сгогЫга киггоа был выделен апоцинин (4'-гидрокси-3'-метокси- ацетофенон), эффективно ингибирующий продукцию О 2 стимулированными грануло- цитами человека (1С50 = 10 мкМ), но не влияющий на процесс фагоцитоза [1407]. Иссле­дование действия апоцинина и его аналогов (ванилина, ванилиновой кислоты, ацетоси- рингона, сирингальдегида, сиринговой кислоты, рис. 101) в разных экспериментальных системах показало, что соединения не взаимодействуют непосредственно с супероксид- анионом, что проявляется в отсутствии ингибирования интенсивности хемилюминес­ценции в системе "ксантин - ксантиноксидаза - люцигенин" [1560]. По-видимому, дей­ствие данных фенолов направлено на метаболические пути, ведущие к активации НАДФН-оксидазы фагоцитов.

Метоксилирование исследованных соединений в положении С5 приводило к усиле­нию ингибирования хемилюминесцентного ответа гранулоцитов с люминолом при сти­муляции зимозаном, а также люцигенин-усиленного хемилюминесцентного ответа при стимуляции форболмиристатацетатом. Это делает метоксилированные производные апоцинина перспективными в плане создания новых противовоспалительных препара­тов.

Апоцинин

Ванилин

Ванилиновая кислота Ацетосирингон Сирингальдегид Сиринговая кислота

Рис. 101. Структуры апоцинина, ванилина, ванилиновой кислоты и их метоксилированных произ- водных

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006

Еще по теме Оксифенилкарбоновые кислоты и родственные им соединения:

  1. Соединения угольной кислоты
  2. Глава 2. ПРОСТЕЙШИЕ БИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - МОСТИК К МАССИВУ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
  3. Родственные классификации
  4. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ЛИМФОИДНОЙ, КРОВЕТВОРНОЙ И РОДСТВЕННЫХ ИМ ТКАНЕЙ (C81-C96)
  5. Карбоновые кислоты. Аминокарбоновые кислоты и их производные
  6. ФЕНОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
  7. Глава 8. ФЕНОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
  8. Классификация природных соединений
  9. Биосинтез фенольных соединений
  10. Предмет химии природных соединений