<<
>>

ОПИСАНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ВЕЩЕСТВ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

Существуют простые расчетные методы, описывающие определенные зависимости структура—активность веществ (SAR/QSAR) и сложные компьютерные модели. Однако в обоих случаях для успешного функционирования этих систем необходимыми являются: формализованные описания химической структуры и биологической активности; наличие базы данных химических соединений, о которых достоверно известно, обладают ли они или не обладают данной активностью (обучающей выборки); наличие математического аппарата, позволяющего проводить сравнение химических структур и вырабатывать решающие правила для последующего прогнозирования активности.

Основная гипотеза, на которой основываются все работы по анализу связи структура—активность, состоит в том, что, исходя из сходства химической структуры веществ, можно предполагать проявление ими близких фармакологических эффектов. Если мы имеем дело с химическим соединением, которое не было синтезировано специально с целью получения определенной биологической активности, то можно тем не менее по наличию в его структуре определимых фрагментов (дескрипторов) предполагать, что данное вещество при воздействии на аналогичные системы будет проявлять вполне конкретные фармакологические эффекты [577]. Наоборот, если даже мы заранее предполагаем наличие некоторого основного действия вещества, то в этом случае можно попытаться предсказать вероятные побочные эффекты по его химической структуре. Такой подход весьма напоминает обычные рассуждения фармакологов и химиков и, несмотря на очевидную его ограниченность широко используется на практике при разработке новых лекарственных средств.

Все используемые разновидности молекулярных дескрипторов можно отнести к трем типам:

1. Интегральные — отражают особенности структуры молекул, как целого (липофильность, молярная рефракция, параметры структурного подобия, квантовохимические характеристики и др.);

2. Локальные — отражают особенности структуры отдельных фрагментов молекул (константы заместителей и физикохимические характеристики отдельных групп, заряды на атомах, их поляризуемость);

3. Полевые — отражают особенности воздействия молекулы на окружающее пространство (потенциал электростатического поля, поля липофильности и др.).

В настоящее время рынок компьютерных программ для молекулярного дизайна биологически активных веществ насыщен всевозможными программными продуктами. Анализ состояния проблемы представлен в обзорной статье [578]. Автор обращает внимание на следующее программное обеспечение:

1. MOLSURF, обеспечивающее дескрипторами QSAR. В ней молекулы описаны не квантово-химическими (HOMO, LUMO), а химическими терминами (водородные связи, электрофилы, нуклеофилы, кислоты, основания, липофильность). Программа отдает предпочтение дескрипторам заместителей, поскольку они в отличие от молекулярных дескрипторов, более точно отражают изменение свойств при модификации структуры.

2. Расчет с использованием теоретических дескрипторов в рамках концепции линейных соотношений свободной энергии. Для количественной оценки стерических взаимодействий используют значение молекулярных ван-дер-ваальсовых объемов (Ктс). При расчете водородной связи выделяют две составляющие — кислотную и основную.

3. Наиболее распространенной компьютерной программой, с помощью которой проводятся расчеты энергий межмолекулярных взаимодействий и используются дескрипторы для установления взаимосвязи структура—свойство, является программа CoMFA (Comparative molecular field analysis) — метод сравнительного анализа молекулярных полей.

В его основе лежат следующие предпосылки:

— на молекулярном уровне, взаимодействия, вызывающие наблюдаемый биологический эффект, обычно являются нековалентными;

— силовые поля молекулярной механики, в большинстве из которых нековалентные взаимодействия рассматриваются только с помощью стерических (ван-дер-ваальсовых) и электростатических сил, могут с большой точностью учесть огромное множество наблюдаемых молекулярных свойств.

В связи с этим, основными характерными чертами CoMFA являются:

— представление молекул лигандов через их стерические и электростатические поля, рассчитываемые в дискретных точках трехмерной решетки;

— техника «подгонки поля» («Field Fit»), делающая возможной взаимное выравнивание молекул, входящих в изучаемую серию, минимизацией полевых отличий;

— анализ данных методом частичных наименьших квадратов (PLS-методом), важной чертой которого является способность анализировать большое число дескрипторов.

Однако программа CoMFA не лишена некоторых недостатков. Прежде всего необходимо отметить, что она до последнего времени не рассчитывала значения энергий водородных связей, играющих определяющую роль во многих биологических процессах. Кроме того, практически невозможно на основе параметров, выступающих в качестве независимых переменных в конечном регрессионном уравнении, построить какую-либо содержательную физическую модель взаимосвязи структура—свойство, поскольку эти переменные представляют линейную комбинацию многих тысяч дескрипторов.

4. Определенное сходство с CoMFA имеет программа GRID. В ней также используются различные по природе атомы и функциональные группировки в качестве пробных атомов для оценки межмолекулярных взаимодействии с исследуемыми макромолекулами, «помещенными» в трехмерную решетку. Существенно, что данная программа, в отличие от CoMFA, учитывает не только стерические и электростатические взаимодействия, но и водородные связи.

5. В качестве альтернативы применения упомянутых выше программ CoMFA и GRID можно рассматривать подходы, использующие отображение пространственной структуры и способность к межмолекулярным взаимодействиям в виде спектра межатомных расстояний или межатомных взаимодействий. В этих случаях молекулярная структура представляется в форме кривой радиального рассеяния, которая легко может быть найдена для молекулы любой сложности, если известны ее декартовы координаты.

Отметим, что всеобъемлющее описание молекулярной структуры с помощью какого-либо одного дескриптора практически невозможно. Один дескриптор может учесть преимущественно одну особенность электронной или пространственной структуры, либо один вид межмолекулярных взаимодействий. По этой причине описание молекулярной структуры несколькими дескрипторами и построение моделей структура-свойство, основанных на нескольких независимых переменных, представляется разумным.

При создании моделей структура—биологическая активность большое значение в отборе дескрипторов имеют современные представления о процессах’ в организме, происходящих с участием химических веществ. Например, стадии ADME лучше всего описываются с использованием таких дескрипторов как реакционная способность и их способность к комплексообразованию.

Биологический ответ (R) характеризуется взаимодействием исходного вещества или его продуктов с соответствующими мишенями, обусловливающими конкретный вид фармакологической активности. На этом этапе большое значение имеет трехмерная структура взаимодействующих партнеров.

При создании моделей необходимо соблюдение и формальных критериев. С точки зрения статистики число рассматриваемых соединений должно во много раз превышать число дескрипторов. При этом дескрипторы должны быть достаточно информативными и в то же время между ними не должно быть взаимной корреляции. Достигается это различными процедурами, включая экспериментальный дизайн, метод SIMCA/PLS, главнокомпонентный и факторный анализы [578].

При анализе взаимосвязи структура-активность кроме дескрипторов структуры используются дескрипторы, описывающие биологическую активность. Несмотря на то, что биологическая активность является одним из наиболее важных свойств химических соединений, это понятие не имеет строго определения. Это может быть процесс «биологического узнавания», т. е. специфического связывания низкомолекулярных веществ (лекарств) с высокомолекулярными (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), массопереноса веществ (ADME/PK), биологического ответа (R, ADME/7).

12.1.3.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ОПИСАНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ВЕЩЕСТВ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ:

  1. ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ИЗВЕСТНОЙ СТРУКТУРЕ РЕЦЕПТОРА
  2. Глава 5.БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  3. КОНСТРУИРОВАНИЕ И СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
  4. 12.3. ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ХИМИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
  5. Георгиевский В. П., Комиссаренко II. Ф., Дмитрук С. Е.. Биологически активные вещества лекарственных растс- ний/Георгиевский В. П., Комиссаренко II. Ф., Дмитрук С. Е.—Новосибирск: Наука, Сиб, отд-ние,1990, 1990
  6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ, СОДЕРЖАШИЕ РАЗЛИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА
  7. Коллектив авторов. Биологически активные вещества гидробионтов - новый источник лекарств. Под редакцией канд. мед. наук О. Г. Саканде лидзе и канд. мед. Наук. Кишинев, «Штиинца», 1979, 248 с., 1979
  8. Биологическая активность ИЛ-1
  9. Химическая структура местных анестетиков
  10. Биологически активные добавки к пище
  11. Критерии приоритетности химических веществ
  12. Химическая структура анаболических стероидов
  13. Нейролептики другой химической структуры
  14. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИТАМИНОВ. ОСНОВНЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
  15. Проявление биологической активности на разных клетках-мишенях
  16. Рис. 10. Химическая структура ипратропия бромида
  17. ОТНЕСЕНИЕ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ К ПОТЕНЦИАЛЬНО ЛЕКАРСТВЕННЫМ
  18. Глава 5 .ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ И БИОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ АНТИБИОТИКОВ