<<
>>

ОПТИМИЗАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ НА ОСНОВАНИИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ИНДЕКСОВ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОМПЛЕКСА «ЛЕКАРСТВО—РЕЦЕПТОР»

При прогрессивном увеличении дозы препарата его действие достигает максимальной величины, но в дальнейшем оно не усиливается, несмотря на продолжающееся увеличение дозы, однако при этом появляются нежелательные реакции.

Это объясняется тем, что при использовании лекарственного средства на графике можно получить не одну, а несколько кривых, отражающих взаимосвязь дозы и каждого вызываемого эффекта. В связи с этим, если доза превысит максимальную терапевтическую, появляются новые (нежелательные) виды действия.

Следовательно, клиническая ценность каждого лекарственного средства зависит от того насколько зависимости различных эффектов от дозы перекрываются. Эрлих ввел понятие «терапевтический индекс» (ТИ), который представляет собой частное от деления максимальной переносимой дозы на максимальную терапевтическую. В медицинской практике это скорее теоретическая величина. Для экспериментальных животных его можно рассчитать по соотношению LD50/ED50.

Механизм действия лекарственного средства с точки зрения рецепторно-лигандных взаимодействий определяет направленность изменения того или иного процесса в организме и служит очень важной его характеристикой. Однако для каждого препарата существуют и количественные критерии, т. е. сила действия и его эффективность.

Сила действия — это соотношение количества (весовое) лекарственного средства и его эффекта. Эффективность — это способность препарата оказать максимально возможное действие.

Нами [539] на основании теоретических и экспериментальных данных обоснованы параметры взаимосвязи некоторых фундаментальных характеристик системы «рецептор—лекарство» и критерия безопасности использования лекарственных средств — терапевтических индексов в зависимости от механизмов формирования их фармакологических и токсических эффектов.

Возвращаясь к уравнению 11.6 отметим, что при анализе процессов взаимодействия в системе «лекарство—рецептор» величина КА является их основополагающей характеристикой.

Она непосредственно не может быть определена из результатов экспериментов in vivo (организм, перфузированные органы и ткани) и in vitro (если R является составной частью субклеточных структур). Обычно определяют пропорциональные ей величины доз или концентраций, вызывающие развитие полу- максимальных эффектов Д50 или С50-£, /£тахА = А; (Д50+ + А;)~‘). При анализе данных, полученных in vitro, обычно определяют (в условиях концентрационного равновесия А) «кажущиеся» величины КА (Ад, каж.)- В данном случае КА тождественны КА каж только для растворимых, но не солюбилизированных R (из-за изменения физико-химических свойств макромолекул в среде определения RA и измерения А). Корректное определение КА для рецепторов (мембранных белков или составных частей клеточных или субклеточных структур) невозможно из-за влияния на них «непосредственного окружения» (липидов мембран и т. п.). Постоянную распределения А между средой ее измерения в опыте и средой взаимодействия А и R (непосредственным окружением R) обозначим как (ае); определению in vivo и in vitro она не подлежит. Использование величин Дбо и KAi каж. в фармакологическом моделировании основывается на предположении об их линейной зависимости от величины КА. Ввиду невозможности опытного определения коэффициентов соотношений (в частности ае) корректным является только безразмерное моделирование результатов исследований [516]. Поэтому основополагающими характеристиками процессов взаимодействия лекарств и организма, а также лигандов и рецепторов in vitro, с нашей точки зрения, являются

не сами величины ('Д50, 2Д50, ‘Акаж.А, 2Кмж.а), определенные для различных веществ (‘А, 2А) или эффектов (1ЕМ, 2ЕМ или и 1Еа2, 2Еах и 2£А2) в одинаковых условиях, а их соотношения:

‘ДиЛДї», ‘^Аі/'^ИТ.Д.

Еще одной фундаментальной характеристикой взаимодействия лиганда и рецептора является величина «внутренней активности» (аА) образующегося комплекса RA, (а не А). Сложная оккупационная модель предполагает существование RA в двух взаимообратимых формах (конформациях) — активной (RA") и неактивной (RА-); k3 и /г4 (уравнение 11.7) константа скоростей процесса конформационных конверсий RA.

Равновесная константа процесса конверсии рецепторно-ли- гандного комплекса в активную конформацию (*/(А) определяется соотношением &з/7г4, а степень конверсии RA в форму RA* соотношением:

_Х_ = _А_ = 0С .

1 + Ад + &4

Величина биологического эффекта предполагается пропорциональной RA*:

RA* _ Д,д _ адА,

Ro Дпах ^А + К

Возможное максимальное биологическое действие, вызываемое заведомо высокой (А,- -»оо) дозой или концентрацией лиганда, равно Етах аА, т. е. произведению внутренней активности на величину формально достижимого максимального эффекта. Экспериментальное определение величины Етах проблематично. Обычно ограничиваются предположением о полном агониз- ме (аА = 1) лиганда с наблюдаемой в сравнительном исследовании максимальной величиной ЕтахА, предположив, что £тахА = = Е

max*

Для интерпретации результатов сравнительных исследований используются ТИ. Обычно ТИ определяют как отношение (т. е. безразмерную характеристику) 50 % максимально достижимых в ряду лигандов Аь А2 доз или концентраций лекарств, вызывающих токсическое действие к дозам (концентрациям), способствующим развитию фармакологических эффектов.

Отсюда если

, lF Am

‘ lKA + К’ (11.20)

!Ei = О-5 '£maxA

2 f A"

^maxA

2Kl+ky (11.21)

0.5 [2]£max a .

TO A,. = >/CA; Ay - 2/Ca, Ay/A,. = 2KA/'KA = ТИА.

В общем случае при измерении в экспериментальных исследованиях эффектов минимальных или пороговых величин и

И А у = 2Аа

^тахА

у ДпахА у

^тах А

Это, в свою очередь, требует дополнительного определения величин для интерпретации кривых зависимостей «доза—эффект» при тфп.

Отношение ТИ к основополагающим величинам (КА и а) альтернативно определяется механизмами фармакологического и токсического действия лигандов.

Если лиганд (А) взаимодействует только с одним типом рецепторов или с различными субъединицами рецепторно-эффекторного

супрамолекулярного комплекса (R), имеющего один тип эффектора, то фармакологические и токсические эффекты являются результатами одного и того же процесса, в основе которого лежит образование комплекса RA*. Такие взаимодействия определяются как качественные (пороговые) изменения режима функционирования биообъекта или пороговые фармакологические эффекты. В эксперименте и в клинике регистрируются пороговые эффективные, или минимальные эффективные дозы (концентрации), вызывающие их развитие.

Если эти величины ('£, и 2£,) измеряются одномоментно (время опыта в обоих случаях равно t), то все фармакокинетические параметры в случае линейной кинетической схемы распределения лекарства [540] и величины распределения между непосредственным окружением R («биофазой действия» А) и тест-объектом А (обычно — плазмой крови) не влияют на определение величины ТИ.

д

ТИ =-±!~,

где t — время определения A; j и Ei'j.

Исследования этого типа взаимодействия в системе «организм—лекарство» [538] основываются на постулированном нами ранее предположении [539], что качественные изменения в организме, вызванные введением лекарств, имеют место (реализуются) при образовании соответствующих долей (аф и ат< 1) рецепторных комплексов в активной форме (RA*):

«лКрАф

*а+Аф’

* _ алКрАт

т Аа + Ат ’

_ ААаф аА-аф

А = ААат т «А-ат‘

При этом типе взаимодействия лиганда с рецепторно-эф- фекторной системой организма:

ТИ = ^ > 0 при ат > аф. (11.25)

Аф аф(аА-ат)

Следует отметить существенную особенность: ТИ в отличие от пороговых доз не зависит от величины /(А. Обычно в фармакологии поиск новых лекарств ведется в направлении синтеза высокоактивных веществ, обладающих максимальным сродством к рецепторам. Однако приведенный выше анализ показывает, что для лигандов с рассматриваемым типом взаимодействия с рецепторно-ионофорными комплексами, например среди производных 1,4-бенздиазепина, одновременно с возрастанием эффективности растут и величины побочных эффектов, что не позволяет оптимизировать (обеспечить безопасность) фармакологические свойства новых лекарств [537]. Более того, сравнение ТИ двух лигандов (А, и А2) с различной внутренней активностью (at > а2 > ат > аф) обнаруживает, что:

(а, -а2)(ат -аф) (а! -ат)(а2 -ат)

т. к. все множители дроби больше нуля.

Следовательно, ТИ2>ТИ,. Следует заключить, что в ряду (А,, А2, ...) чем больше внутренняя активность (aj>a2>...), тем ниже ТИ (ТИ, же лиганд (А) взаимодействует с двумя и более типами рецепторов (рецепторно-ионофорных комплексов) ('R, 2R, ...), а фармакологический и токсический эффекты (£ф и £т) являются результатом различных процессов, в основе которых лежит образование комплексов 'R’A и 2R*A, то при 2Ет/2Ета% А, где

_ АТ Ад _ Ат _ ‘Ад+Аф 2Ад + Ат ’ ‘Ад Аф

Следует учитывать, что при '£тах А = 'а,£тах и 2£тахА = = 2а2£тах их множители (‘£тах, 2£тах, 'а. 2а) не обязательно равны. Ввиду того, что «биофаза действия» А (непосредственное окружение ‘R и 2R) различна ('ае=#2ае), в выражениях 11.27 и 11.28 Ат и Аф соответствуют концентрации А в непосредственном окружении 'R и 2R. Если осуществляется одномоментное (время опыта — t) определение содержания А в тест-объекте или (вне этого ограничения) в среде, где А находится в условиях концентрационного равновесия (перфузируемые органы и ткани, in vitro), выражение 11.28 принимает следующий вид:

Ат(тест объекта) _ 1Э2Аа Аф(тест объекта) 2Э’Аа ’

где Ат = 2аАт (тест-объекта), Аф = 1аеАф (тест-объекта).

В общем случае

тогда

А? _ 2К£

А я і кп ’ Лф ЛА

где я = т или п = т = 1.

ТИ не зависит от избранных для определения величин 2Et и 2£, и внутренних активностей комплексов 'RA и 2RA ('а и 2а). Если при определении ТИ использовали величины '£тах и 2£тах (а не '£тахА и 2Етах А), то при 1Еф/1Етах = 2ЕТ/2Етах.

2а'/СААТ — ‘а2/СААф = АтАф(‘а — 2а), при >а = 2а ТИА = Ат/Аф = 2Kj'Kk\

при 'аф2а.

Во всех случаях Ат и Аф несопоставимы с Ат (тест-объекта) и Аф (тест-объекта) ввиду возможных различий величин 'а и 2ае (не определяемых в опыте), аналогично уравнениям 11.27 и 11.28.

Следовательно, ТИ лекарств, фармакологические и токсические эффекты которых являются результатом их взаимодействий с различными рецепторными системами организма, не зависят от внутренних активностей образующихся рецепторно- лигандных комплексов, а определяются отношением их равновесных констант диссоциации, значениями коэффициентов распределения лигандов между биосубстратом (тест-объектом),

в котором осуществляется определение его концентрации, и биофазами действия. ТИ лекарственных веществ этого типа — величины безразмерные, но комплексные, и для структурнофункционального моделирования использование их недопустимо. Область применения ТИ лекарств этого типа несколько ограничена и может включать в себя только функциональное моделирование, на основании которого осуществляется описание границ их безопасного использования в фармакотерапевти- ческих целях без анализа определения механизмов, количественных особенностей процесса и т. п.

11.5.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ОПТИМИЗАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ НА ОСНОВАНИИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ИНДЕКСОВ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОМПЛЕКСА «ЛЕКАРСТВО—РЕЦЕПТОР»:

  1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВА С РЕЦЕПТОРОМ
  2. Определение числа рецепторов, связанных с лекарством
  3. Заболеваемость с временной утратой трудоспособности. Учетно-отчетная документация и оценка показателей. Кратность заболеваний. Индекс здоровья
  4. А. и. тенцова, и. С. АЖГИХИН. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВ.(ВВЕДЕНИЕ В БИОФАРМАЦИЮ)МОСКВА. «МЕДИЦИНА».1974, 1974
  5. 43.Побочное действие лекарств
  6. ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
  7. II. Кининовые рецепторы и сопряжение рецептор-эффектор X. П. РАНГ (Н.Р. RANG)
  8. Рецепторы клеточной поверхности Иммуноглобулиновые рецепторы
  9. Вегетативный индекс Кардю
  10. Показатели текущего и срочного функционального состояния сердечнососудистой системы . Базовые гемодинамические показатели
  11. Методологические основания
  12. Теоретические основания