<<
>>

Г ормоны-антиоксиданты

К гормонам относятся разные по структуре соединения, которые в микроколичествах секретируются в кровоток и, после опознавания соответствующими рецепторами, инду­цируют проявление специфического физиологического ответа в клетках-мишенях. Гор- моны надпочечников - катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) и половые гормоні,і - эстрогены (эстрадиол-17р, эстрон, эстриол) представляют собой фенольные соединения, что указывает на наличие у них определенных антиоксидантных свойств. В последние 10 лет на предмет антирадикального действия активно изучается эпифизар­ный гормон мелатонин, который не является фенольным соединением, но in vivo в орга­низме быстро гидроксилируется и поэтому может рассматриваться как предшественник фенольного антиоксиданта.

В последние годы создание простых аналитических методов привело к резкому увели­чению числа клинических исследований, посвящённых регистрации продуктов свободно­радикального окисления в доступном клиническом материале - моче, клеточных элемен­тах и плазме (сыворотке) крови. В частности, было обнаружено, что у женщин разных возрастных групп до 50 лет интенсивность свободнорадикальных процессов в плазме кро­ви (определяется по интенсивности хемилюминесценции, содержанию липопероксидов и других продуктов ПОЛ) ниже, чем у ^иужчин соответствующего возраста. Дальнейшие исследования показали, что подобные различия могут быть вызваны не только различиями в метаболизме липопротеинов, но и антиоксидантным действием женских половых гормо­нов, структура которых включает фенольную гидроксильную группу (рис. 94).

Рис. 94. Структура женских половых г ормонов 348

Эстрогены - группа женских половых гормонов, синтезируемых в организме яични­ками и надпочечниками и регулирующих специфические половые функции. Общим предшественником всех стероидных гормонов (кортикостероиды, андрогены, эстроге­ны) является холестерин. На первом этапе биосинтеза в результате отщепления боковой цепи и ряда преобразований из холестерина синтезируются мужские половые гормоны - тестостерон и Л4-андростендион, из которых в результате ароматизации (катализируется уникальным микросомальным ферментным комплексом - ароматазой) образуются эст­рогены (рис. 95). Концентрация циркулирующих в крови женщин эстрогенов невысока - около 30 пг/мл эстрадиола, 40 пг/мл эстрона и 10-20 пг/мл эстриола, однако эти уровни резко возрастают во время овуляторного пика (до 350-400 пг/мл эстрадиола, 160 пг/мл эстрона и 30 пг/мл эстриола), сохраняясь повышенными в течение 4-5 дней. Весьма зна­чительное увеличение содержания эстрогенов в плазме крови наблюдается также во время беременности, при этом концентрация эстрадиола к 8-й неделе достигает 1000 пг/мл, а к концу беременности превышает 20 000 пг/мл. Уровень эстрона изменяется в меньшей степени, тогда как общее количество эстриола (вместе с конъюгатами) к концу беременности достигает огромных (по сравнению с начальным уровнем) величин (120 000-200 000 пг/мл). Эстрогены нельзя рассматривать как исключительно женские гормоны, так как в плазме крови мужчин их содержание достаточно постоянно и близко к содержащими/ женщин в средней фазе овуляторного цикла.

Ключевым ферментом синтеза эстрогенов является ароматаза, или неспецифическая монооксигеназа [КФ 1.14.14.1, систематическое название «субстрат, восстановленный- флавопротеин:кислород-оксидоредуктаза» (ЯН-гидроксилирующая или эпоксидирую- щая)] - НАДФН-зависимый цитохром-Р450-ферментный комплекс (семейство СУР19), катализирующий последовательное гидроксилирование андростендиона, дегидроэпиан- дростерона и тестостерона в положениях С19 (трижды) и С2 (однократно), сопровож­дающееся ароматизацией кольца А стероидного ядра с образованием соответственно эстрона, эстриола и эстрадиола [873].

В результате окисления и восстановления андро­гены (тестостерон и андростендион) и эстрогены (17(3-эстрадиол и эстрон) могут обра­тимо трансформироваться друг в друга при участии 17(}-гидроксистероиддегидрогеназ (рис. 95). Переход эстрона в эстрадиол катализирует 17(3-гидроксистероиддегидрогеназа 1 типа, а обратный переход - дегидрогеназа 2 типа [1468]. У женщин в пременопаузе основным местом синтеза эстрогенов являются яичники, хотя в определённое время менструального цикла равноценно значимой может быть их экстрагонадная продукция. Однако, прекращая синтезировать эстрогены после наступления менопаузы, яичники способны секретировать относительно большие количества андрогенов, которые вместе с надпочечниковыми андрогенами могут использоваться как предшественники эстроге­нов в периферических тканях. Такими тканями являются жировая, мышечная, ткань пе­чени, кожа или некоторые опухолевые ткани. В клетках этих тканей наблюдается кон­версия циркулирующих в крови андрогенов в эстрогены. В экспериментах т у/гго было показано, что эстрадиол, эстриол и эстрон ингибируют индуцированное УФ-облучением окисление метиллинолеата, а также свободнорадикальное окисление биологических мембран и липопротеинов [1648]. Схожим антиокислительным действием обладали не­которые метаболиты эстрогенов и синтетические эстрогены, при этом катехолэстрогены (2-гидроксиэстрон, 2- и 4-гидроксиэстрадиол) восстанавливали токофероксильные ради­калы и более эффективно, чем а-токоферол и аскорбиновая кислота, инактивировали радикалы липидов [1303]. Так, 17р-эстрадиол в Л0—100 раз эффективнее, чем а- или у-токоферол, подавлял Си24-индуцированное [208, 1280] и клеточное [1003, 1110] окис­ление липопротеинов низкой плотности, при этом подобно токоферолам эстрадиол дей-

ствовал синергично с витамином С, который значительно усиливал его антиоксидантное действие [734].

(КФ 1.1.1.51, систематическое название "3(17)р-гидроксистероид:НАД(Ф)+-оксидоредуктаза"

Помимо ингибирования пероксильных радикалов, эстрогены снижают Си2+- индуцированное окисление посредством стабилизации вторичной структуры апопротеи- на В и уменьшения мест связывания для ионов меди [317]. Синтезированные 2-гидрокси-, 4-гидрокси-, 2-метокси- и 4-метокси-производные эстрадиола в диапазоне концентраций 0,15-15 мкг/мл угнетали индуцированное ионами металлов окисление липопротеинов низкой плотности, однако при снижении содержания в среде инкубации до 1,5-30 000 пг/мл - усиливали за счёт восстановления Си2+ [981].

В отношении окисления липидов мембран эритроцитов, индуцированного 2,2‘- азобис(2-амидинопропан)дигидрохлоридом, эстрадиол и 2-гидроксиэстрадиол обладали

низкой ингибирующей активностью; в данной экспериментальной системе окисление, вызванное /wpew-бутилгидропероксидом в комплексе с Ре2+ или гипоксантином с ксан- тиноксидазой, эффективно подавлялось только 2-гидроксиэстрадиолом [1036]. В микро- сомах из печени крыс эстрадиол и 2-гидроксиэстрадиол угнетали НАДФН- и АДФ-Fe34- зависимое окисление липидов [1036]. В реакции линзидомина с люминолом было пока­зано, что 17Р-эстрадиол является эффективным ингибитором пероксинитрита (1С50 = 2 х 10'7 моль/л) [1565].

Хотя в экспериментальных исследованиях in vitro эстрогены значительно эффективнее | токоферолов ингибируют окисление липопротеинов низкой плотности, используемые ] концентрации гормонов, как правило, значительно выше физиологических. Усиление ан­тиоксидантного действия 17Р-эстрадиола в организме возможно вследствие его модифи­кации, в частности, этерификации по ОН-группе в положении С17. В результате присое­динения остатка жирной кислоты связывание 17Р-эстрадиола с частицами липопротеинов низкой плотности возрастает, и его антиоксидантный эффект проявляется в концентраци­ях, близких к физиологическим [1394]. Эстрон, содержащий в положении С17 кетоновую группу (рис. 95), этерифицироваться не может, в результате чего его антиоксидантная ак­тивность значительно ниже [1395]. Необходимо отметить также, что в организме кардио- протекторное действие эстрогенов может реализоваться по многим механизмам: они сни­жают содержание холестерина в липопротеинах низкой плотности и уменьшают их диа­метр, одновременно увеличивают количество холестерина в липопротеинах высокой плотности; подавляют экспрессию молекул адгезии и тем самым миграцию моноцитов в субэндотелиальное пространство; угнетают синтез провоспалительных цитокинов [1309]. Кроме того, эстрогены изменяют тонус и адгезивные свойства сосудов человека посредст­вом усиления генерации N0* эндотелием [679]. Как показано в работе [204], эстрогены не влияют на экспрессию гена эндотелиальной NO-синтазы и её активность (определялась по образованию 14С-цитруллина), однако могут усиливать выход физиологически активных NO-радикалов из эндотелиоцитов посредством ингибирования О ~2 (1С50 = 0,1 нМ) [204].

При этом установлено, что 17[}-эстрадиол в физиологических концентрациях (< 10 нМ), взаимодействуя с эстрогеновыми рецепторами, способен связываться с эстроген- респонсивными элементами промоторных участков ряда генов, в том числе нейрональной NO-синтазы, и тем самым стимулировать синтез N0* в мозге [386].

Стероидные гормоны, в том числе эстрогены, обладают выраженным противовоспа­лительным и иммуномодулирующим действием, что нашло применение в клинической практике. В физиологических концентрациях (1010-106М) 17(3-эстрадиол ингибировал индуцированный fMLP хемотаксис нейтрофилов, при этом 17а-эстрадиол такого дейст­вия не оказывал [750]. В концентрациях 10'12-10'4М 17Р-эстрадиол также подавлял хе­мотаксис моноцитов в ответ на моноцитарный хемотаксический протеин-1 [1649]. У экспериментальных животных после овариотомии повышалось содержание гидроперок­сидов в плазме крови и печени, тогда как введение эстрадиола или 2- гидроксиэстрадиола в течение 4 недель достоверно снижало содержание липоперокси- дов в этих тканях [1647] и предотвращало развитие нефропатий, индуцированных высо­кими дозами адриамицина (доксорубицина) [1046]. Индуцированное каррагинаном по­вреждение лёгких у самок крыс значительно усиливалось после резекции яичников, а введение таким животным экзогенного 17(}-эстрадиола уменьшало выход в легкие лей­коцитов, при этом падала также активность миелопероксидазы и индуцибельной NO- синтазы [441]. Аналогичным образом в клиническом исследовании установлено, что через 2 недели после билатеральной овариотомии (в период до наступления менопаузы)

концентрация липопероксидов в плазме крови женщин возрастает [211]. Характерно, что после наступления менопаузы и снижения синтеза половых гормонов^ женщин растёт заболеваемость и смертность оТТтатологий сердечно-сосудистой системы, сопровож­дающихся развитием окислительного стресса [1647], причём эстрогенная терапия в по­стклимактерический период позволяет уменьшить риск развития коронарного атеро­склероза [333]. Длительная или даже кратковременная терапия 17[}-эстрадиолом жен­щин в этот период приводит к снижению окисления холестерина в липопротеинах низ­кой плотности [1310]. Приведённые выше данные об антиоксидантных свойствах эстра­диола и его метаболитов позволяют также предположить, что меньший, чем у мужчин, риск развития атеросклероза у женщин в возрастной группе 30-50 лет отнюдь не случа­ен, причиной тому может служить антиоксидантное действие эстрогенов [1013].

Хотя основное внимание при изучении действия эстрогенов уделяется сердечно­сосудистой системе, эстрогеновая терапия в пожилом возрасте приводит к снижению смертности и от многих других патологий. В частности, эпидемиологические исследо­вания показывают значительное уменьшение частоты развития болезней Альцгеймера и Паркинсона. Нейропротекторный эффект эстрогенов также во мТюгом связывается с их антиоксидантнышГсвойствами [643]. 17]?-Эстрадиол угнетал цитотоксическое действие Н202 на нейрональные клетки человека в культуре (клетки БК-Ы-МС и ЭТ2) [1047, 1411], РС 12-клетки крыс [289], а также влияние О 2 и Н202 на первичные мезэнцефаль­ные клетки крыс [1349]. Помимо прямого антиоксидантного эффекта 17(}-эстрадиол по­вышал экспрессию в клетках БН-БУбУ тиоредоксина и Мп-СОД [386], а также усиливал в нейрональных клетках синтез белка Вс1-2, ингибирующего апоптоз [643, 1411].

Существуют очевидные факты, поддерживающие концепцию, в соответствии с которой эстрогены способны вызывать рак молочной железы как у женщин, так и в эксперименте, однако точный механизм этого процесса неизвестен. По наиболее популярной теории, эстро­гены стимулируют клеточную пролиферацию в ткани молочной железы, статистически уве­личивая таким образом вероятность генетических мутаций, что может привести к раку. По другой теории, в процессе метаболизма эстрогенов образуются хиноны, которые продуци­руют нестабильные ДНК-аддукты, вызывающие, в свою очередь, точечные мутации в ДНК. На клеточных культурах и экспериментальных животных была показана способность 17(1- эстрадиола и 4-гидроксиэстрадиола в физиологических концентрациях снижать активность ферментов II фазы детоксикации (глутатион-Б-трансфераза, НАД(Ф)Н-хиноноксидо- редуктаза), синтез которых регулируется антиоксидант-респонсивным элементом [191]. Возможно, что снижение эффективности ферментов детоксикации может являться причиной повышенной чувствительности определённых клеток и тканей к действию канцерогенов. Действительно, нормальная ткань молочной железы синтезирует эстрогены из андрогенов в реакции, катализируемой ароматазой (рис. 95); при этом некоторые стимулирующие агенты способны увеличить активность ароматазы в молочной железе примерно в 10 000 раз. Более 70 % разных образцов карцином молочных желёз имели активность ароматазы выше по сравнению с активностью данного фермента в других тканях [1468]. Индукторами экспрес­сии мРНК ароматазы в клетках опухолевых тканей могут выступать цитокины, в особенно­сти интерлейкин-6 [1243]. Средняя концентрация эстрогенов в тканях карцином молочной железы была в 10 раз выше их концентрации в сыворотке [1027]. Вместе с тем выявить кор­релятивные взаимосвязи активности ароматазы в опухолевых тканях с клинико­патофизиологическими показателями часто не удаётся [1468]. Ингибиторы ароматазы могут быть эффективными средствами в профилактике и лечении рака молочной железы благода­ря их способности блокирования как инициации, так и промоции опухолей. Сегодня в кли­нической практике применяется широкий спектр таких препаратов.

<< | >>
Источник: Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с.. 2006

Еще по теме Г ормоны-антиоксиданты:

  1. Антиоксиданты
  2. Антиоксиданты
  3. Знеболюючі,вітамінотерапія, антиоксиданти
  4. Меныцикова Е. Б. и др.. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово»,2006. - 556 с., 2006
  5. Средства, устраняющие продукты метаболизма клетки
  6. Витамины и мышечная деятельность
  7. Подкожные инъекции
  8. Витамин Е
  9. Клінічна фармакологія ангіопротекторів і антиоксидантів
  10. Бета-каротин
  11. Воздействие каротиноидов
  12. Классификация ноотропов (нейрометаболических стимуляторов):
  13. Лечение
  14. Таблица 3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
  15. Препараты, восстанавливающие производство эндогенного тестостерона
  16. Витамин N (липоевая кислота)
  17. Стимуляция витаминами процессов утилизации продуктов метаболизма клетки