<<
>>

ОТСЕКИ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ СПЕЦИФИКУ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВА В ОРГАНИЗМЕ

Представленный выше краткий анализ избирательного поступления веществ в определенные органы и ткани требует объяснения причин, обусловливающих такие явления.

Как и в случае со всасыванием, процессу распределения характерны две составляющие части: 1) скорость распределения; 2) степень распределения.

Первый показатель зависит от мембранной проницаемости (раздел 6.3) и скорости кровотока (перфузии) в органах. По этому показателю основные органы разделяются на две группы: 1) с высокой скоростью перфузии (мозг, сердце, почки, печень); 2) с низкой скоростью кровотока (кости, жировая ткань, мышцы, кожа).

Второй показатель (степень распределения) определяется липофильностью вещества (раздел 2.1.3), pH—рКа (раздел 2.1.2), связыванием с белками плазмы (раздел 6.3.3.5) и внутриклеточным взаимодействием.

Исходя из имеющихся данных [91], распределение лекарственных веществ в организме предполагает наличие в нем четырех отсеков (паттернов), обладающих относительно формальными, но все еще физиологическими признаками (рис. 7.2).

К первому отсеку относится сосудистая система, в которой продолжительное время могут циркулировать такие вещества как декстран (плазмозаместители).

Вещества с низкой молекулярной массой, хорошо растворимые в воде (этанол, сульфонамиды) равномерно распределяются в тканевой жидкости, образуя второй отсек.

Третий отсек представлен тканями, в которых происходит накопление веществ, превышающее их плазматическую концентрацию в десятки раз. Для жирорастворимых веществ, своего рода депо является жировая ткань.

Особенностью четвертого отсека является неспецифическое распределение лекарственных средств, определяемое мембранной проницаемостью. Значительные количества в печени и почках связаны с их экскреторными функциями.

Возможность упрощенного представления организма системой отсеков (камер) физиологически обеспечивается особой

Рис.

7.2. Схематическое изображение четырех отсеков избирательного распределения лекарственных средств в организме

ролью крови в распределении препарата. Кровь связывает все органы и ткани организма между собой, и поэтому изменения концентрации препарата в крови во времени определенным образом отражают и всю картину этого процесса.

Скорость кровотока определяет быстроту попадания молекул препарата в ткани и степень поддержания эффективного градиента концентраций между кровью и тканями. Поэтому препараты быстро проникают в те ткани, через которые кровоток идет с высокой скоростью. Если препарат хорошо растворим или связывается с клетками в данном органе — например, липидорастворимые препараты в мозге, то в стационарном состоянии могут быть достигнуты очень высокие концентрации. И наоборот, если орган достаточно массивен — например, скелетные мышцы, в него могут распределяться большие количества препарата, однако его концентрация там будет невысока.

Подробное описание всех деталей процесса распределения лекарства по структурным частям организма представляет собой задачу исключительной сложности. Тем не менее в экспериментальной фармакокинетике делаются попытки приблизить моделирование распределения лекарств к реальным процессам, протекающим в биологических системах. С этой целью используется упрощенная геометрическая схема организма, которой соответствует определенная картина тока крови через органы и ткани. Это так называемые перфузионные модели (рис. 7.3).

Отправным пунктом перфузионного моделирования служит представление о пропорциональной связи между скоростью обратимого переноса препарата между кровью и тканями и интенсивностью кровоснабжения последних. Такой подход позволяет придать камерам модели реальное физическое содержание и оценить параметры, характеризующие процессы распределения препарата в крови и органах, до проведения фармакокинетического эксперимента. На основе сопоставления расчетных уровней препарата в камерах модели с его концентрацией в соответствующих тканях, установленных в опыте,

Венозная кровь 3600 ml
Венозная кровь 3600 ml

- Сердце

Q = 240 ml/min, V = 300 ml

- Мозг

Q = 700 ml/min, V= 1500 ml

-
- Тимус

Q = 80 ml/min, К = 27 ml

- Мышца

Q = 750 ml/min, V =30 000 ml

-

г*

я Легкие Селезенка
Выдыхаемый

воздух

Q = 6300 ml/min, V= 1200 ml Q = 77 ml/min, V= 180 ml

Кости

Q = 120 ml/min,

Лимфатические узлы Q = 8,26 ml/min,
V= 1400 ml V =280 ml

Рис. 7.3.

Физиологическая модель, основанная на скорости кровотока (перфузии) в органах: Q — скорость кровотока, V — объем органа, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, ЭПП — эффект первичного прохождения лекарства

делается вывод о применимости модели с первоначально выбранной структурой или о необходимости ее усовершенствования. В последнем случае в модель могут быть введены дополнительные камеры или пути переноса препарата, которые соответствуют конкретным органам или процессам распределения по организму (раздел 10.3).

Приемы составления дифференциальных уравнений перфу- зионной модели в принципе аналогичны описанным для классических моделей. Однако в первом случае вместо не имеющих физического смысла констант эти уравнения содержат параметры скорости кровотока через орган, параметры распределения препарата между органами и кровью, константы Михаэли- са—Ментен в случае описания метаболизма препарата или параметры изотермы связывания в случае формализации его взаимодействия с белками крови.

Несмотря на очевидные достоинства перфузионных моделей, их использование сдерживается сложностью математического аппарата, а также необходимостью использования многочисленных физиологических характеристик. Поэтому в большинстве случаев для моделирования процессов распределения лекарственных средств во внутренней среде организма используют классические модели фармакокинетики. Выбор структуры и значения кинетических параметров таких моделей определяются исключительно путем формального анализа кинетики препаратов в тест-тканях. Придавая значение крови, как связующему звену между органами и тканями, фармакокинетическое описание может осуществляться на основании концентра ции препарата в ее плазме.

Описание процессов распределения препаратов в рамках классических моделей фармакокинетики связано с понятием компартмент (камера). В частном случае камерой может быть и орган, но в основе понятия связи с органным членением организма нет. Понятие камеры выражается единицей формализо ванной фармакокинетической системы, в которой равномерно распределен препарат. Уже сам этот принцип невыполним и конкретных условиях физиологии. Однако описание процесса распределения препарата посредством определенного математического закона можно провести лишь на основе подобного представления. Поэтому критерием правильности членения организма на некоторое число камер является не степень приближения к анатомо-физиологической структуре, а исключительно принцип математического правдоподобия. Отсюда следует, что в этой системе достаточно различить такое число камер, какое необходимо для интерпретации некоторых опытных данных. Очевидно, что минимальным вещественным целым является единица. Соответственно единица является минимальным количеством камер фармакокинетической модели. Увеличение числа камер до двух может быть произведено на основе физиологических соображений и лишь в том случае, когда математический анализ данных опыта покажет недостаточность подобного элементарного представления (раздел 10.3).

7.2.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ОТСЕКИ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ СПЕЦИФИКУ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВА В ОРГАНИЗМЕ:

  1. РОЛЬ ТКАНЕВЫХ БАРЬЕРОВ В РАСПРЕДЕЛЕНИИ ЛЕКАРСТВ В ОРГАНИЗМЕ
  2. СУБКЛЕТОЧНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
  3. Раздел 6. СПЕЦИФИКА РАБОТЫ ЛОГОПЕДА ДЕТСКИХ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ УЧРЕЖДЕНИЙ
  4. 3.4.4. Специфика комплексного коррекционного воздействия при гиперкинетической форме дизартрии
  5. ЧЕМ ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ?
  6. СТРУКТУРА МЕЖКЛЕТОЧНОГО КОНТАКТА, ОПРЕДЕЛЯЮЩЕГО ПАРАЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ ТРАНСПОРТ ВЕЩЕСТВ
  7. МЕМБРАННЫЕ СТРУКТУРЫ КЛЕТКИ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ КИНЕТИКУ ТРАНСЦЕЛЛЮЛЯРНОГО ТРАНСПОРТА
  8. ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
  9. Схема комплексного изучения здоровья и факторов, его определяющих
  10. Распределение и экскреция
  11. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
  12. 6.5. СПЕЦИФИКА РАБОТЫ ЛОГОПЕДА В ДЕТСКОЙ ПОЛИКЛИНИКЕ. 6.5.1. Первичный прием логопедом
  13. НОРМАЛЬНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ