<<
>>

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ СУЩЕСТВОВАНИЯ АКТИВНЫХ МЕТАБОЛИТОВ

Термин химически-реакционноспособные метаболиты означает различные по происхождению вещества, которые имеют широкий интервал периода существования — от миллисекунд до нескольких часов [476].

К первой группе относятся ультракороткоживущие метаболиты. Они никогда не покидают фермент, на котором происходило их формирование. В то же время такие метаболиты очень быстро преобразуются в активном центре фермента в стабильное производное, которое ковалентно связывается с макромолекулой, инактивируя ее.

На этом, собственно, и построены биохимические методические приемы, позволяющие идентифицировать такие метаболиты. Введение в систему фермент—метаболит какого-либо нуклеофила или ловушек интермедиатов не приводят к желаемым результатам, поскольку метаболиты могут прореагировать только после того как покинут макромолекулу. Прекурсоры таких метаболитов очень часто называют «суицидными ингибиторами ферментов». Некоторые из них с успехом используются в химиотерапии.

Вторая группа — короткоживущие метаболиты, которые способны покидать ферменты, формирующие их, однако все время остаются в клетке. Они очень быстро реагируют с макромолекулами и химическим, и ферментативным путем превращаются в другие метаболиты. Их определение основано на использовании метода ковалентного связывания in vitro или in vivo соединения меченого радиоактивными изотопами. В отличие от ультракороткоживущих метаболитов короткоживущие также могут быть идентифицированы с помощью соответствующих нуклеофилов. В силу того, что распространение таких метаболитов ограничено клеткой, их действие направлено на нее.

Среднеживущие метаболиты относятся к третьей группе. Они очень быстро покидают клетку, где формируются и проникают в соседние клетки того же органа и ткани. В некоторых случаях они поступают в кровь, где могут инактивироваться.

Предполагается, что количество метаболитов этой группы — незначительное, а те представители, которые существуют (возможно, и теоретически) детектируются в крови в виде ковалентносвязанных продуктов. Очевидно, токсический эффект, обусловленный образованными метаболитами, ограничивается органом или тканью, в клетках которых они формируются. Следовательно, если метаболит образуется в клетках печени, то он поражает их ДНК, но не влияет на яичник или семенник, имеющие иное происхождение.

Четвертая группа метаболитов определяется как долгоживущие. Их особенностью является то, что они широко распространены в органах и тканях независимо от того, в каком участке они формируются. Их выделение из организма несколько ограничено. Они регистрируются в биологических объектах с помощью ингибиторного анализа и по количеству связавшегося вещества с макромолекулами. Исходя из сказанного, можно предположить, что эта группа метаболитов может поражать ряд жизненно важных органов, независимо от того, где соединения образуются.

К последней группе принадлежат метаболиты, которые экс- кретируются исключительно биллиарными и ренальными путями, что может привести к поражению кишечника или мочевого пузыря и называются улыпрадолгоживущие.

Подводя итог рассмотренной классификации метаболитов необходимо еще раз акцентировать внимание на тот факт, что в ее основе положен период полусуществования соответствующих соединений. Следовательно, не исключена возможность отнесения метаболита к разным группам одновременно, поскольку их образование имеет место в различных тканях.

Более того, один и тот же прекурсор может быть превращен в различные метаболиты в зависимости от сложившейся ситуации. В некоторых случаях имеет место каскадный механизм трансформации (короткоживущий —► стабильный —► долгоживущий -*• короткоживущий). Он может осуществляться отдельно или параллельно основному процессу.

Большинство реакционноспособных метаболитов, независимо от их группы, принимают участие в электрофильных реакциях, в которых они ищут участок клетки с доступными электронами. Поэтому в литературе такие метаболиты получили название электрофилов.

Существует несколько путей образования ковалентных связей между метаболитом и ДНК. Если метаболитом является эпокись, то образующиеся аддукты могут быть следующими: 90 % взаимодействия осуществляется через Ы2-гуанин, 5 % — через Ы6-аденин, 1 % — через Ы4-цитозин. Остальная часть (4 %) реагирует с Ы7-гуанином. Такая связь не очень прочная и ее тяжело зарегистрировать в опытах in vivo.

Такое ковалентное связывание, как свидетельствуют литературные данные [472], является ключевым моментом в процессах инициации токсичности (канцеро- и мутагенеза). Однако, последующие биологические и генетические события, приводящие, например, к преобразованию нормальной клетки в опухоль пока не известны.

Укажем также на существование хорошо разработанного [476] математического аппарата, описывающего поведение каждого типа метаболитов в определенный отрезок времени.

Взаимодействие метаболитов с белками также относится к явлениям, определяющим цитотоксичность лекарственных средств. В этом плане менее драматической ситуацией является взаимодействие сывороточного альбумина с метаболитами лекарств. В других случаях реакционноспособные метаболиты могут модифицировать белки. Последние становятся аутоантигенами, к которым формируются аутоантитела. При их взаимодействии и возникают цитотоксические реакции.

Пролонгированное химическое взаимодействие также может привести к изменениям, вызывающим аутоиммунный ответ. Например, алкогольное поражение печени (АПП) является частым проявлением хронической алкогольной зависимости.

Это прогрессирующее заболевание характеризуется стеато- зом, гепатитом, фиброзом и, в конце концов, циррозом. Развитие АПП также ассоциируется с аутоиммунными реакциями.

В отличие от других реакций гиперчувствительности, отмеченных выше, которые встречаются относительно редко, отсроченное появление этих аутоантител предполагает более опосредованную обусловленность повреждения тканей в результате постоянного воздействия. У больных с АПП выявляются циркулирующие антитела, которые реагируют с белковыми комплексами ацетальдегида и гидроксиэтила. Оба радикала образуются в результате окисления этанола и их ковалентное присоединение к белку формирует неоантигены, которые инициируют иммунный ответ. Опосредованное CYP2E1 окисление этанола важный источник этих радикалов и CYP2E1 является главным антигеном для аутоантител, выявленных у алкоголиков.

Прояснить роль этого фермента в образовании радикалов помогут CYP2E1 дефицитные мыши, которые являются удобной моделью для изучения иммунного ответа. Уровень экспрессии печеночных Р450 определяется воздействием этанола. Предполагается, что повышение ферментативной активности может способствовать прогрессированию АПП. Повышенная активность CYP2E1, возникающая под действием некоторых других химических веществ (включая галогеновые анестетики), активируемых этим ферментом, может также повышать риск развития АПП.

Аутоиммунный ответ развивается под воздействием специфических лекарств, которые являются субстратами для ферментов, распознаваемых антителами.

Таковыми могут быть гипотензивные (дигидролазин, тиениловая кислота) и противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин), барбитураты (фенобарбитал, дисульфирам) [478].

Некоторые из CYP450, представленных в таблице 10.11 распознаются аутоантителами, ассоциированными с аутоиммунным ответом, который индуцирован лекарственными средствами.

Таблица 10.11

CYP450 человека, взаимодействующие с аутоантителами

CYP450 Состояние
1А2 Идиопатический аутоиммунный гепатит

Аутоиммунная полигландулярная болезнь

Лекарственно-индуцированная гиперчувствительность (дигидралазин)

Лекарственно-индуцированная гиперчувствительность (дисульфирам)

2А6 Аутоиммунная полигландулярная болезнь
2С9 Лекарственно-индуцированная гиперчувствительность (тиениловая кислота)
2D6 Идиопатический аутоиммунный гепатит
2Е1 Алкогольное поражение печени
ЗА7 Лекарственно-индуцированная гиперчувствительность (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Лекарственно-индуцированная гиперчувствительность (дисульфирам)

11А1 Аддисонова болезнь

Аутоиммунная полигландулярная болезнь

17 Аддиссонова болезнь

Аутоиммунная полигландулярная болезнь

21 Аддисонова болезнь

Аутоиммунная полигландулярная болезнь

Представленные результаты свидетельствуют о функциональной взаимосвязи CYP450 и иммунологической системы организмов. Наши данные [479, 480] показали, что монооксиге- назная система печени изменяет свою активность при изменении иммунологического статуса организма.

Более того, ферменты гидроксилирующие ксенобиотики и эндогенные субстраты широко представлены в иммунокомпе- тентных органах и клетках. Наиболее изучены [481, 482] в этом плане монооксигеназы макрофагально-лимфоцитарного комплекса.

10.2.2.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ СУЩЕСТВОВАНИЯ АКТИВНЫХ МЕТАБОЛИТОВ:

  1. Продолжительный вдох / Продолжительный выдох
  2. ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕ ЧЕЛОВЕКА ЖИЗНЬ БЕЗГРАНИЧНА! БЫТИЕ БЕСКОНЕЧНО! СУЩЕСТВОВАНИЕ ВЕЧНО!
  3. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОЗГА. ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦНС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ШОКЕ
  4. Продолжительность
  5. ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ
  6. Естественные метаболиты
  7. Метаболиты - доминирующие факторы в патологии и клинике
  8. Продолжительность циклов приема ААС
  9. БЕЛКИ И ИХ МЕТАБОЛИТЫ
  10. РЕФЕРАТ. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ2018, 2018
  11. Продолжительный вдох / Нормальный выдох
  12. Циклы средней продолжительности (Б-1S недель) — набор мышечной массы
  13. Естественные метаболиты энергетических процессов
  14. Метаболиты жирных кислот
  15. АНТИБИОТИКИ, ПРОИСХОДЯЩИЕ ОТ ЕДИНСТВЕННОГО ПЕРВИЧНОГО МЕТАБОЛИТА
  16. Нормальный вдох / Продолжительный выдох