<<
>>

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИО-ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВЕЩЕСТВ

В комплексных сравнительных исследованиях с целью поиска потенциальных лекарственных средств для количественной их оценки обычно используются следующие характеристики системы «организм—лекарство»:

1) сродство лиганда к рецептору, характеризующееся равновесными константами процессов распада рецепторно-лиганд- ных комплексов [537];

2) дозы, вызывающие развитие полумаксимальных физиологических (фармакологические и токсикологические) эффектов [540];

3) внутренняя активность соединений [539];

4) абсолютная и относительная биологическая доступность, среднее время удерживания [567].

Каким бы научным и аппаратурным потенциалом не обладала лаборатория, она не в силах провести соответствующие исследования даже для сравнительно небольших рядов химических структур. Если, например, взять количество гексапептидов, которые могут быть синтезированы из 20 природных аминокислот, то их число соответствует 206 (64 млн.). Следовательно, всегда перед исследователем стоит одна задача: из всего теоретического массива необходимо выбрать небольшое количество веществ, потенциально обладающих наибольшим сродством к определенному рецептору или ферменту. Более того, такие соединения должны соответствовать заданным фармакокинетическим параметрам. С этой целью используют различные методические приемы, но все они имеют одну цель — прогнозирование кандидатов в лекарства.

Наиболее распространенным для прогнозирования био-фи- зико-химических свойств веществ является метод комбинаторного анализа. Его составными частями служат хемоинформатика и компьютерное моделирование (computer aided drug design: CADD).

Следовательно, становится возможным, используя базу данных о соответствующих веществах, комбинируя их строение с помощью компьютерной техники осуществлять дизайн кандидатов в лекарственные средства.

Становление и развитие хемоинформатики определило своей целью превращение многочисленных разрозненных данных в информацию, а ее — в знания для достижения быстрейшего и оптимального конструирования лекарств [568].

Хемоинформатика в некоторых случаях используется в качестве термина, заменяющего понятие биоинформатики. Однако это не верно, так как биоинформатика относится к уже устоявшейся дисциплине, дающей сведения о структуре генетического кода, используя последовательность нуклеотидов (А—Г—Ц—Т), кодирующих расположение в белке 20 аминокислот [569]. Так как хемоинформатика оперирует большим числом химических веществ (структура, включая стереохимию и свойствами), то биоинформатика может считаться только частным случаем хемоинформатики.

В целом хемоинформатика — это ни что иное, как соответствующие базы данных, получившие название больших библиотек (larger libraries). Все они условно могут быть разделены на две группы:

1. Массивы, содержащие информацию о веществах, которые могут быть отнесены к лекарственным (drug—like). Обеспечивает эту информацию World Drug Index.

2. Массивы, содержащие информацию о веществах, которые не могут быть использованы, как лекарственные (nondrug—like), разработчик Available Chemical Datbase.

В настоящее время функционирует значительное количество больших библиотек веществ первого типа, но все они построены практически по одному плану [570, 571] и включают следующие показатели:

— регистрация вещества;

— химическая структура, степень очистки, спектральные характеристики;

— биологическая активность;

— взаимосвязь структура—активность (SAR/QSAR);

— физико-химические свойства;

— виртуальный скрининг;

— база данных соответствия виртуальный—реальный скрининги;

— статистические методы;

— визуализация.

Анализ каждой из перечисленных позиций свидетельствует о том, что идеальной ситуацией считают ту, при которой в базе данных имеются не только перечисленные вещества или их энантиомеры, но и сведения о методах синтеза (компьютерный или реальный), спектральные характеристики и чистота. Они вводятся в регистр до или в течение регистрации соединения. Также решающим показателем, без которого не имеет смысла регистрация, является профиль биологического действия вещества.

Среди методов QSAR, включающихся в хемоинформацион- ные массивы, наиболее часто используется так называемый сравнительный анализ молекулярных полей, то есть CoMFA. Особенно успешным этот метод является тогда, когда неизвестна конформация мишени (рецептора) и ее можно предположить исходя из структуры лиганда, определяемой по фармакологическому ответу или параметрам связывания [572].

Учитывая важность такого показателя как биодоступность, зависящего от физико-химических свойств вещества, к хемо- метрическим показателям отнесена их липофильность [573]. В этом случае используются либо clogP, либо AlogD.

Виртуальная скрининговая база данных библиотек обязательно включает двух- (2D) и трехмерные (3D) дескрипторы различных групп веществ, способствующих в гомологичных рядах дать определенную характеристику активному центру рецептора. Используя данные методы становится возможным предсказать, а в последствии и проверить формакофорную группу лиганда [574]. Следует отметить, что виртуальный скрининг на основе моделирования QSAR (2D) или (3D) является решающим в определении кандидатов в препараты. К недостаткам относится тот факт, что не все биологические мишени (протеины) достаточно изучены и представлены в соответствующих библиотеках.

К статистическим методам относятся основной компонентный анализ PSA (principal component analysis) или факторный анализ, использующийся для сокращения количества молекулярных дескрипторов (молекулярная масса, липофильность, количество доноров и акцепторов протонов).

Визуализацией достигается улучшение восприятия материала (графики, схемы), полученного в процессе CADD. Существует множество программ, облегчающих в этом плане задачи исследователей [575]. Наиболее успешными являются WIMP (Windows icons, mouse and point-and-click) и IVR (Immersive virtual reality).

Основная задача комбинаторного анализа — сокращение числа претендентов на звание кандидата в препараты. Используя данные хемоинформатики этого можно достичь двумя путями: 1) провести поиск в библиотеке; 2) виртуально сконструировать, а затем проверить в соответствующей базе данных. В обоих случаях предполагается поиск надлежащей химической структуры. С целью облегчения поиска надлежащих веществ и ускорения виртуального скрининга в настоящее время большие библиотеки формируются по принципу строительных блоков ВВ (building blocks), выполняющих функцию отдельных баз данных.

Отличительная черта больших библиотек от ВВ заключается в следующем. Во-первых, незначительное число веществ в ВВ может быть охарактеризовано более тщательно на основании ряда новых методов, недоступных для большого массива соединений. Это позволяет получать более надежные результаты. Во-вторых, меньшее число структур облегчает комбинаторные процессы. В-третьих, интерпретация и использование QSAR становятся более управляемыми, так как появляется возможность использования желаемых показателей, описывающих свойства молекул [576]. В этом случае оптимальная селекция веществ, удовлетворяющая запросы исследователя в области молекулярного дизайна лекарств должна включать три составных части: 1) разнообразие; 2) наиболее полный охват свойств; 3) отсутствие лишних характеристик.

12.1.2.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИО-ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВЕЩЕСТВ:

  1. ИЗМЕНЕНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ И НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ПРИ АНАФИЛАКСИИ
  2. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИТАМИНОВ. ОСНОВНЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
  3. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
  4. Физико-химическая несовместимость
  5. Химические свойства и химические модификации алкалоидов
  6. Осложнения методов искусственной физико-химической детоксикации
  7. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ И ПОДХОДОВ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  8. Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 2. — М.: Медицина,1989,32 с.: ил., 1989
  9. Альберт А.. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах. Т. 1. — М.: Медицина1989, 400 с.; ил., 1989
  10. Химические свойства моносахаридов
  11. 7.2. Химические свойства сесквитерпенов
  12. Химические свойства жирных кислот