<<
>>

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ДЕСКРИПТОРОВ МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Ранее указывалось (раздел 12.1.3), что невозможно описать зависимость структура—активность с помощью одного дескриптора. Тем не менее, существуют дескрипторы (липофиль- ность, способность соединений к образованию водородных связей, молекулярная масса), наиболее часто встречающиеся в такого рода исследованиях.

Наиболее распространенная группа дескрипторов межмолекулярных взаимодействий для анализа структура—активность связана с липофильностью (lgP, lg Z), раздел 2.1.3). В большинстве случаев оценку липофильности осуществляют экспериментальными методами [579].

Расчет липофильности может проводиться по различным схемам [590, 591], включая аддитивость вкладов липофильных констант атомов: PROLOGP (Broto), MOLCAD (Chose Сгірреп), CHEMICALC 2 (Suzuki); фрагментов: PROLOGP (Original Rekker), SYBYL (Reversed Rekker), CLOGP (Leo Hansch), CLOGP (Klopman), KOWWIN (Meylan Howard); использование молекулярных дескрипторов: BLOGP (Bodor), SciLog p (Bodor), ASCLOGP (Van DE Waterbeemd), HINT (Abraham Vellog).

На процесс распределения соединений в системе органический растворитель—вода влияют в основном два фактора — объем молекул и их способность к образованию водородных связей. Поэтому для количественного описания вклада молекулярного объема в липофильность могут быть использованы [578] такие дескрипторы, как молекулярная масса, молекулярный объем, молекулярная поверхность, интеграл спектров ван- дер-ваальсовых взаимодействий, молекулярная рефракция и молекулярная поляризуемость.

Анализ большинства компьютерных программ, предназначенных для расчета lgP показал, что точность расчета липофильности простых нейтральных органических соединений удовлетворительная, а сложных соединений, особенно лекарств, содержащих многие функциональные группы, — весьма невысокая. Это можно объяснить тем, что в большинстве расчетов используется не точная аддитивная схема вкладов коэффициентов распределения соединений в системе октанол—вода, а аддитивность логарифмов вкладов атомов и фрагментов. Кроме того, опубликовано мало результатов экспериментальных определений липофильности соединений, содержащих несколько катионных и/или анионных групп. В то же время именно такие данные должны составлять основу для точных расчетов липофильности сложных ионизированных соединений.

В последние годы для характеристики липофильности наряду с приведенными выше «классическими» дескрипторами широко используется такой дескриптор, как молекулярный потенциал липофильности (Molecular Lipophilicity Potential, MLP), количественно описывающий липофильность в трехмерном пространстве.

Водородная связь имеет определяющее значение в образовании многих молекулярных и ионных комплексов LADMER. Более того, для количественного описания вклада водородной связи в липофильность использованы значения факторов доноров (Cd) и акцепторов (CJ свободной энергии водородной связи.

В настоящее время на смену учета межмолекулярных взаимодействий на уровне индикаторной переменной началось развитие эмпирических шкал водородной связи на основе экспериментальных значений термодинамических параметров. Су- ществуюет два подхода количественного описания, особенности соединений к образованию водородных связей: аддитивно- мультипликатный и мультипликатный.

Развитие и успешное применение приведенных выше эмпирических подходов возможно лишь при расширении базы экспериментальных данных по термодинамике водородной связи. Детальное описание обширной базы таких данных представлено в статье [592]. Для расчета значений Са и Cd были отобраны 414 доноров водородной связи и 1298 акцепторов, для которых имелись экспериментальные термодинамические параметры взаимодействия с несколькими партнерами. Составленная матрица содержала 414 столбцов и 1298 строк. Это позволило провести строгий расчет значений Са и Cd.

Важно подчеркнуть, что интервалы значений факторов свободной энергии водородной связи для различных функциональных групп перекрываются. Это свидетельствует о том, что заместители при донорном или акцепторном атоме играют исключительно важную роль в формировании способности этих атомов к образованию водородной связи [578, 593].

В заключение отметим, что детализация количественного описания межмолекулярных взаимодействий возможна при использовании разностей энтальпии (ДН) и энтропии (AS), связанных с AG соотношением (Глава 1):

AG = ДН — TAS.

Значения AG, К, АН и AS для какого-либо процесса можно рассматривать в качестве дескрипторов межмолекулярных взаимодействий. Так, при моделировании взаимосвязи структура— активность в качестве дескриптора достаточно часто используются константы диссоциации кислот и оснований (раздел 2.1.2).

Значительная группа дескрипторов межмолекулярных взаимодействий, оцениваемая из экспериментальных данных по реакционной способности, состоит из различных констант, описывающих электронное влияние заместителей на реакционную способность химических соединений. Основы этого направления были заложены Гамметом, установившим значения параметра а (константа Гаммета) на основе соотношения:

Log Кх = Ра + log Кн,

где Кх — соответствующая константа для мета- (ам) или пара- замещенной (ст„) бензойной кислоты;

Кн — константа ионизации для бензойной кислоты в воде при 25°С.

К настоящему времени предложено ряд автоматизированных систем, позволяющих быстро и надежно устанавливать значения рКа, сконструированных, но еще не синтезированных соединений. К таким программам относятся ACD и CPAR [581].

12.1.2.

<< | >>
Источник: Головенко М. Я.. Фізико-хімічна фармакологія: Монографія. — Одеса: Астропринт,2004. —720 с.. 2004

Еще по теме ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ДЕСКРИПТОРОВ МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ:

  1. Межмолекулярное взаимодействие
  2. Глава 1. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА ИСТОРИЧЕСКИМ АСПЕКТ
  3. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИО-ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВЕЩЕСТВ
  4. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА ИСТОРИЧЕСКИМ АСПЕКТ
  5. Глава 3. ЭВОЛЮЦИЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА НОВЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА
  6. Взаимодействие между препаратами
  7. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АНТИБИОТИКОВ
  8. 2. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
  9. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВА С РЕЦЕПТОРОМ
  10. Взаимодействие с корпоративными клиентами
  11. Взаимодействие медиаторов
  12. 25.2. Взаимодействие яда и организма