<<
>>

Производные барбитуровой кислоты

Производные пиримидин-2,4,6-триона — барбитуровой кислоты — применяются в медицине с начала XX в. В течение прошлого столетия было синтезировано множество лекарственных веществ этой группы, что позволило установить количественные корреляции «структура—свойства» и «структура—биологическая активность».

ЛС — производные барбитуровой кислоты нашли применение как успокаивающие и снотворные средства (см. табл. 11.5).

Для барбитуровой кислоты характерны два типа прототропной таутомерии: лактим-лактамная и кето-енольная:


5,5-Дизамещенные производные барбитуровой кислоты называют барбитуратами. Для них характерна только лактим-лактамная таутомерия, так как водорода в положении С5 замещены на радикалы. Барбитураты в лактимной форме легко образуют водорастворимые соли с одним эквивалентом щелочи:

Предполагают, что барбитураты активируют функцию у-аминомасляной кислоты — природного нейромедиатора передачи нервного импульса в ЦНС.

Основные лекарственные средства указанной группы — это натриевые соли (барбитал-натрий, гексабарбитал-натрий, тиопентал-натрий) или кислотные (лакгамные) формы (барбитал, фенобарбитал) (см. табл. 11.5).


Получение. Представляя собой циклический уреид малоновой кислоты, барбитуровая кислота может быть получена при взаимодействии малонового эфира с мочевиной в присутствии этоксида натрия:

При получении барбитуратов используют диэтиловый эфир диалкилмало- новой кислоты.

Определение подлинности. Для идентификации барбитуратов в кислотной форме можно исследовать их растворимость в растворах щелочей. При этом протекает реакция нейтрализации и водород замещается в расчете на один эквивалент щелочи.

С ионом серебра образуется малорастворимая двузамещенная соль белого цвета:

ONa

hn^4bgcolor=white>-Li- —ІЗ— На фильтре В фильтруемом На фильтре В фильтрате

растворе


В последующей порции фильтрата, включающей ионную форма свинца, определяют тяжелые металлы.

Их содержание не должно превышать 0,003 %.

Для тиопентала натрия определяют допустимые примеси тяжелых металлов (не более 0,002 %) и потерю массы при высушивании (см. табл. 11.5).

Количественное определение. Для определения барбитуратов-солей используется титриметрический метод анализа. Титрование проводят соляной кислотой, в качестве индикатора применяют метиловый оранжевый или метиловый красный. Титрование выполняют в присутствии эфира для экстракции образующейся кислотной формы ЛС.

Барбитураты в кислотной форме количественно определяют также методом нейтрализации, но в среде неводного растворителя. Это связано с тем, что
барбитураты в водной среде проявляют свойства очень слабых кислот, а в ди- метилформамиде или смеси его с бензолом (в случае барбитала) наблюдается увеличение их кислотности. В качестве титранта используют 0,1М раствор натрия гидроксида в смеси с метанолом и бензолом. Индикатором служит тимоловый синий.

Диметилформамид — основание, достаточно сильное, чтобы депротониро- вать молекулу барбитурата:

О О

R' + HCON(CH3)2 — I I R' + HCONH(CH3)2 О O^N''^)

При добавлении титранта протекает ионная реакция:

HCONH(CH3)2 + ОН" — HCON(CH3)2 + Н20


Суммарная ионная и молекулярная реакции выглядят следующим образом:

Для количественной оценки содержания большинства барбитуратов и их натриевых солей используют УФ-спектрофотометрию (Хтах= 239 — 240 нм).

Фенобарбитал определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Тиопентал натрий определяют по полосе поглощения щелочного раствора (5 мкг JIC в растворе NaOH, Xmax = 304 нм). Кювету сравнения заполняют водным раствором гидроксида натрия (1:250 т/ V).

Производные пиримидин-4,6-диона


ЛС этой группы являются производными урацила:

Механизмы действия ЛС этой группы связаны с метаболическими процессами, протекающими с участием урацила или его производных.

Примидон начали применять с начала 1950-х гг. как противоэпилептическое средство (парциальные судороги, психомоторные припадки).

Установлено, что примидон метаболизируется до фенобарбитала и фенилэтилмало- намида:



Все три соединения обладают противосудорожным действием.

Противосудорожный эффект примидона не зависит от его превращения в фенобарбитал. Об этом свидетельствуют опыты на новорожденных, у которых из-за незрелости ферментативных систем метаболизм ЛВ протекает очень медленно. У пожилых пациентов контроль над возникновением судорог наступал до достижения терапевтических концентраций фенобарбитала в плазме.

Эффективность примидона максимальна при концентрации в плазме 8 — 12 мкг/мл. Сопутствующие уровни метаболита примидона — фенобарбитала — обычно колеблются в пределах 15 — 30 мкг/мл. Для достижения таких концентраций необходимы дозы 10—20 мг/кг в сут. Прием препарата начинают с низких доз, постепенно повышая их. Таким образом избегают резкого седативного действия и нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Установлен взаимный синергический эффект примидона и других противосудорожных средств. Токсичность примидина меньше, чем у фенобарбитала.

Определение подлинности. Подлинность определяют методом ИК-спектрометрии.

Определение подлинности можно осуществлять УФ-спектрофотометрией. Для этого готовят раствор препарата в этаноле (400 мкг/мл). Максимум поглощения при 257±5 нм.

Кроме того, ЛС можно идентифицировать по выделяющемуся аммиаку, который образуется при сплавлении препарата с карбонатом натрия.

Испытания на чистоту. Потеря массы при высушивании (Т = 105 °С в течение 2 ч) не более 0,5 %. Остаток после сжигания не более 0,2 %.

Кроме того, определяют примеси методом тонкослойной хроматографии.

Для определения летучих органических примесей в качестве растворителя используют диметилсульфоксид.

Количественное определение. Для количественного определения (USP) точную навеску около 40 мг субстанции примидона переносят в мерную колбу объемом 100 мл. Затем добавляют 70 мл спирта и осторожно кипятят до полного растворения. Охлаждают и добавляют спирт до метки. Абсорбцию определяют в двух точках минимума поглощения (254 и 261 нм) и в точке максимума при 257 нм. Кювету сравнения заполняют спиртом. Параллельно определяют абсорбцию стандартного раствора. Расчет содержания примидона, мг/мл, проводят по формуле

0,lC(2A2j7 - А254 - А26|)ПрИМИДОН/(2А257 - А254 ^2бі)стакдарт

где выражения в скобках — абсорбция при соответствующих длинах волн для ЛС и его стандартного образца. Содержание примидона должно быть не менее 98,0 и не более 102,0 % C12H14N202 в расчете на сухое основание.

Количественное определение примидона в суспензии для перорального применения или в таблетках проводят хроматографическим методом.

Производные пиримидин-2,4-диона

Фторурацил

5-Фторурацил — противоопухолевый препарат диоксипиримидинового ряда (см. табл. 11.5). Фторурацил — антиметаболит урадила, конкурирует с ним за тимидилатсин- тетазу и нарушает образование ДНК и РНК. В опухолевых клетках фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезокси-уридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидил-синтетазы. Он останавливает превращение дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую, так как ингибирует тимидилатсинтетазу, что вызывает дефицит тимидина, что, в свою очередь, приводит к подавлению синтеза ДНК и гибели клеток. Именно быстро делящиеся опухолевые клетки накапливают урацил или фторурацил.

В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.

Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, возникает тошнота, рвота, понос. Отмечается также облысение, поражение ногтей, дерматит.

Получение. Формирование пиримидинового ядра начинают с реакции присоединения этилового эфира фторуксусной кислоты к формальдегиду:

FCHjOOQHj + CH20 -S- QH5-O-—NH OUT7 1


Далее осуществляют гидролиз метилтаольной группы в кислой среде, в результате чего образуется конечный продукт — фторурацил:

Определение подлинности. Подлинность определяют методом ИК-спектрометрии. При идентификации ЛС методом УФ-спектрометрии готовят раствор 10 мкг/мл.

В качестве растворителя используют ацетатный буферный раствор с pH 4,7, для приготовления которого растворяют 8,4 г натрия ацетата и 3,35 мл ледяной уксусной кислоты в мерной колбе на 1 л. Отличие максимума поглощения (Хтах = 266 нм) от стандартного образца не более 3,0 %.


Идентификацию фторурацила можно провести химическим методом. Для этого к 5 мл раствора, разбавленного 1:100, добавляют 1 мл бромной воды. Окраска исчезает вследствие бромирования фторурацила:

Испытания на чистоту. Потеря массы при высушивании (4 ч, 80 °С) не должна превышать 0,5 %. Остаток после сжигания — не более 0,1 %.

Тяжелые металлы могут быть определены в ацетатном буферном растворе (pH 3,5) с тиоацетамидом при сравнивании окраски со стандартным раствором, содержащим ионы РЬ . Их содержание не должно превышать 0,002 % (USP).

При определении содержания фтора вся посуда и реагенты должны быть тщательно проверены на отсутствие примесей фтора. Фторурацил подвергают щелочному гидролизу в присутствии пероксида водорода при 245 °С. Затем измеряют окислительновосстановительный потенциал ионоселективного электрода в растворе (изопропиловый спирт), используя калибровочный график, полученный для стандартных растворов натрия фторида в том же растворителе. Каломельный электрод сравнения готовится также в модифицированном варианте с использованием в качестве растворителя изопропилового спирта. Содержание фтора должно соответствовать интервалу 13,9— 15,0 % в расчете на сухое основание.

Количественное определение. Количественное определение следует проводить методом жидкостной хроматографии для раствора с содержанием фторурацила 10 мкг/мл, сравнивая высоты пиков стандартного и тестируемого растворов при прочих равных условиях (расход элюента, объем вводимой дозы, время измерения, длина волны).

Содержание фторурацила в расчете на сухое основание должно составлять 98,0—

102,0%.

Содержание фторурацила в инъекционном препарате (водный раствор с добавлением натрия гидроксида, pH 8,6—9,5) — не менее 45 и не более 55 мг/мл.

<< | >>
Источник: Глущенко Н. Н.. Фармацевтическая химия: Учебник для студ. сред. проф. учеб, заведений / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плете- невой. — М.: Издательский центр «Академия»,2004. — 384 с.. 2004
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме Производные барбитуровой кислоты:

  1. Карбоновые кислоты. Аминокарбоновые кислоты и их производные
  2. Лекция № 24. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА: СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА, ФТОРХИНОЛОНЫ, ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА, ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА, ОКСАЗОЛИДИНОНЫ
  3. Глава 5 ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  4. ЛИПИДЫ: ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
  5. Ароматические кислоты, гидроксикислоты и их производные
  6. Биосинтез жирных КИСЛОТ И их производных
  7. Жиры и жироподобные производные жирных кислот
  8. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНА
  9. Производные бензодиазепина
  10. Производные моносахаров
  11. ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА
  12. Производные хинолина
  13. ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
  14. Производные тропана
  15. Производные пиразола
  16. ПРОИЗВОДНЫЕ АНТРАЦЕНА
  17. ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
  18. Производные изохинолина
  19. 11.10. Производные изоаллоксазина